Titelaufnahme

Titel
Dimethylfumarate in human melanoma mouse xenotransplantation models / submitted by Teresa Valero
VerfasserValero, Teresa
Begutachter / BegutachterinPetztelbauer, Peter
Erschienen2010
Umfang106 Bl. : Ill., graph. Darst.
HochschulschriftWien, Med. Univ., Diss., 2010
Anmerkung
Zsfassung in dt. Sprache
SpracheEnglisch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)Dimethylfumarate / Hemmung des NF-κB Signalweges / antitumorischer Effekt von DMF zu Dacarbazine (DTIC)
Schlagwörter (EN)Dimethylfumarate / inhibition of the NF-κB signalling pathway / antitumoral effect of DMF to Dacarbazine (DTIC)
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-1696 Persistent Identifier (URN)
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Dimethylfumarate in human melanoma mouse xenotransplantation models [8.67 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

Der Fumarsäureester Dimethylfumarat (DMF) wird seit vielen Jahrzehnten erfolgreich in der Psoriasis-Therapie eingesetzt. In früheren Publikationen konnte gezeigt werden, dass DMF zum Teil über die Hemmung des NF-[kappa]B Signalweges wirkt, welcher im Melanom konstitutiv aktiviert ist und eine wichtige Rolle in der Tumorentstehung und -progression spielt. Unser Ziel war daher im ersten Teil der vorliegenden Arbeit die Wirkung von DMF auf die humanen Melanomzelllinien A375 und M24met in einem nodulären (A375) und einem metastasierenden (M24met) SCID Maus Tumormodell zu untersuchen. Die erste Studie konnte zeigen, dass DMF in vitro und in vivo Proliferation hemmt, Apoptose induziert und den Zellzyklus reguliert und somit in Tiermodellen Melanomwachstum und Metastasierung in Lymphknoten und Lunge hemmt. In der zweiten Studie verglichen wir den antitumoralen Effekt von DMF mit Dacarbazin (DTIC), der Standard-Chemotherapie des metastasierten Melanoms Stadium IV, und mit dem neuen anti-VEGF Antikörper mAb G6-31, welcher sowohl humanes als auch murines VEGF-A blockiert. Mit Hilfe unserer SCID Mausmodelle untersuchten wir Melanomwachstum und spontane lymphogene und pulmonale Metastasierung. Einzel- und Kombinationstherapien mit DMF wurden verwendet. Das Primärtumorwachstum zeigte sich unter allen verwendeten Therapien verringert, jedoch am deutlichsten unter dem anti-VEGF Antikörper mAb G6-31 alleine und in Kombination mit DMF. Die pulmonale Metastasierung fand sich unter allen Therapien signifikant vermindert. Unser wichtigstes Ergebnis war, dass die Lymphknotenmetastasierung zu Sentinel- Lymphknoten mit der Kombinationstherapie DTIC/ DMF signifikant und am wirksamsten gehemmt werden konnte. Obwohl die Kombination von DTIC/ DMF kaum einen Einfluss auf Tumorzellproliferation und -apoptose zeigte, reduzierte sie signifikant die Lymphangiogenese in den Primärtumoren sowie die M24met-Zellmigration in vitro und die Expression von promigratorischen Chemo- und Zytokinen des Tumorstromas in vivo. Zusammenfassend könnte DMF aufgrund seiner antitumoralen und synergistischen Wirkung mit DTIC, hier in Tiermodellen gezeigt, und seiner lang bewährten guten Verträglichkeit in Patienten eine neue Therapieoption in fortgeschrittenen Stadien des Melanoms darstellen.

Zusammenfassung (Englisch)

Dimethylfumarate (DMF), a fumaric acid ester, has been used successfully in the treatment of psoriasis for many decades. As previously discovered, DMF partly acts via inhibition of the NF-[kappa]B signalling pathway, one pathway activated constitutively in melanoma playing a critical role in cancer development and progression. Our purpose was therefore to explore in a first study the effect of DMF on human A375 and M24met melanoma cells using severe combined immunodeficient (SCID) mouse models, representing a nodular (A375) and a metastasizing (M24met) tumor model. Here we show that DMF inhibits proliferation, induces apoptosis and regulates the cell cycle in vitro and in vivo and thus reduces melanoma growth and metastasis to lymph nodes and lungs in animal models. In a second study we compared the antitumoral effect of DMF to Dacarbazine (DTIC), the standard chemotherapy in stage IV metastatic melanoma, and to the novel anti-VEGF antibody mAb G6-31, blocking both human and murine VEGF-A. Using our SCID mouse models, we focused on melanoma growth and spontaneous lymphatic and pulmonary metastasis. Single as well as combination therapies with DMF have been used. Primary tumor growth was reduced under all used treatment conditions, however most efficiently under the anti-VEGF antibody mAb G6-31 alone and in combination with DMF.

Pulmonary metastasis was decreased significantly under all used treatment conditions. Our main finding was that sentinel lymph node metastasis could be delayed significantly and most efficiently by DMF in combination with DTIC. Although the combinatory treatment DTIC/ DMF was not found to have a major effect on tumor cell proliferation or apoptosis, this regimen significantly reduced lymphangiogenesis in primary tumors as well as M24met tumor cell migration in vitro and stromal pro-migratory chemo- and cytokine expression in vivo. In summary, DMF might represent a new treatment option in advanced stage melanoma in humans based on its antitumoral and synergistic effect with DTIC, demonstrated here in animal models, and on the long proven good tolerance in patients.