Titelaufnahme

Titel
Secretome of apoptotic cells causes cardioprotection and inhibits ventricular remodeling after acute myocardial infarction / submitted by Michael Lichtenauer
VerfasserLichtenauer, Michael
Begutachter / BegutachterinHendrik Jan Ankersmit
Erschienen2011
Umfang126 Bl. : Ill., graph. Darst.
HochschulschriftWien, Med. Univ., Diss., 2011
Anmerkung
Zsfassung in dt. Sprache
SpracheEnglisch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)Apoptose / Myokardinfarkt / Kardioprotektion
Schlagwörter (EN)apoptosis / myocardial infarction / cardioprotection
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-5178 Persistent Identifier (URN)
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Secretome of apoptotic cells causes cardioprotection and inhibits ventricular remodeling after acute myocardial infarction [17.2 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

Der akute Myokardinfarkt gefolgt von linksventrikulärem Remodelling ist eine der Hauptursachen für die chronische Herzinsuffizienz in der westlichen Welt. Vorangegangene Untersuchungen zeigten, dass die Injektion apoptotischer Zellen im Tiermodell des Herzinfarkts die Infarktgröße signifikant reduzieren, die linksventrikuläre Funktion erhalten und das Einwandern regenerativer Zellpopulationen in die Ischämiezone fördern konnte. Ziel dieser Studie war, die diesen Effekten zugrundeliegenden Mechanismen zu entschlüsseln.

Ein besonderes Augenmerk wurde auf die Rolle parakriner Faktoren, die von apoptotischen Zellen sezerniert werden, gelegt.

Suspensionen apoptotischer Zellen wurden in einem Rattenmodell des akuten Herzinfarkts einerseits intravenös als auch intramyokardial injiziert. Morphologische und funktionelle Analysen wurden mittels Histologie, Planimetrie und Echokardiographie durchgeführt.

Die kardioprotektiven Eigenschaften von Zellkulturüberständen apoptotischer Zellen wurden in einem weiteren Rattenmodell des akuten Herzinfarkts mittels permanenter Gefäßligatur und ebenfalls in einem Großtiermodell mit anschließender Reperfusion evaluiert. Planimetrische und echokardiografische Analysen zeigten eine signifikante Reduktion der Infarktgröße mit geringeren Anzeichen von linksventrikulärer Dilatation und eine verbesserte linksventrikuläre Funktion in Tieren, denen Suspensionen apoptotischer Zeller injiziert wurden. In einer histologischen Auswertung zeigte sich, dass das kardiale Narbengewebe von therapierten Tieren eine weit höhere Akkumulation von elastischen Fasern aufwies.

Durch die ausschließliche Verabreichung von Zellkulturüberständen apoptischer Zellen konnte ebenfalls sowohl im Kleintier- als auch im Großtiermodell eine Reduktion der Infarktgröße und eine Verbesserung kardialer Funktionsparameter erzielt werden. In vitro Assays zeigten, dass humane Kardiomyozyten, die mit Zellkulturüberständen apoptotischer Zellen inkubiert wurden, eine Hochregulierung von anti-apoptotischen Mediatoren (Bcl-2, BAG1) und eine Aktivierung von kardioprotektiven Signalkaskaden (u.a. Akt, Erk1/2, CREB) zeigten. Diese Daten zeigen, dass die Verabreichung von apoptotischen Zellen beziehungsweise deren Zellkulturüberständen, zytoprotektive Signalwege in Kardiomyozyten induzieren und so den Infarktschaden reduzieren kann.

Zusammenfassung (Englisch)

Heart failure developing after acute myocardial ischaemia is a major cause of morbidity and mortality in the western world. In our previous study we showed that intravenous injection of apoptotic peripheral blood mononuclear cell (PBMC) suspensions preserved cardiac function in a rat acute myocardial infarction (AMI) model. Based on these results, we sought to investigate other ways of cell administration and analyzed the composition of the fibrotic scar tissue.

Moreover, we sought to study the effect of soluble factors secreted by apoptotic PBMC on ventricular remodelling after AMI.

Cell suspensions of apoptotic PBMC were injected intravenously (IV) or intramyocardially (IM) after experimental AMI in rats. The administration of cell culture medium or viable PBMC served as controls.

To study the effects of paracrine factors secreted by apoptotic cells, supernatants of irradiated PBMC were collected and injected intravenously after myocardial infarction in an experimental AMI rat model and in a porcine closed chest reperfused AMI model. Rats injected with suspensions of apoptotic PBMC (either intravenously or intramyocardially) evidenced a significant reduction of infarct dimensions and preservation of cardiac function. Histology showed that the ratio of elastic and collagenous fibres within the scar tissue was altered in a favourable fashion in rats injected with apoptotic cells compared to controls. The administration of supernatants of apoptotic PBMC resulted in a reduction of myocardial scar tissue formation in both the rat and the porcine model. In the large animal reperfused AMI model higher values of ejection fraction (57.0% vs. 40.5%, p<0.01), a better cardiac output (4.0 vs. 2.4 l/min., p<0.001) and a reduced extent of infarction size (12.6% vs. 6.9%, p<0.02) were found. In vitro experiments showed that exposure of primary human cardiac myocytes with paracrine factors secreted by apoptotic PBMC induced the activation of pro-survival signalling-cascades (AKT, Erk1/2, CREB) and increased anti-apoptotic gene products (Bcl-2, BAG1). Intravenous and intramyocardial injection of apoptotic cell suspensions preserved left ventricular function and altered the composition of cardiac scar tissue with increased expression of elastic fibres.

Intravenous infusion of cell culture supernatants of apoptotic PBMC attenuated myocardial remodelling in both experimental AMI animal models.