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Bibliographic Metadata

Title
Molecular characterization of high grade serous ovarian cancer with a focus on peritoneal tumor spread aimed to identify prognostic markers / submitted by Anna Bachmayr-Heyda
Additional Titles
Molekulare Charakterisierung von hochgradig serösem Ovarialkarzinom mit Fokus auf peritonealer Tumorausbreitung und dem Ziel prognostische Marker zu identifizieren
AuthorBachmayr-Heyda, Anna
CensorPils, Dietmar
PublishedWien, 2016
Edition
Elektronische Ressource
Descriptiongetrennte Zählung : Illustrationen
Institutional NoteMedizinische Universität Wien, Dissertation, 2016
Annotation
Abweichender Titel laut Übersetzung der Verfasserin/des Verfassers
LanguageEnglish
Bibl. ReferenceOeBB
Document typeDissertation (PhD)
Keywords (DE)Ovarialkarzinom / RNA Sequenzierung / prognostische Marker / peritoneale Tumorausbreitung
Keywords (EN)Ovarian carcinoma / RNA sequencing / prognostic markers / peritoneal tumor spread
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-7610 Persistent Identifier (URN)
Restriction-Information
 The work is publicly available
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Molecular characterization of high grade serous ovarian cancer with a focus on peritoneal tumor spread aimed to identify prognostic markers [12.83 mb]
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Classification
Abstract (English)

Ovarian cancer is one the most deadly malignancies in women with a five year survival of only 40%. Despite the fact that ovarian cancer, even the most common subtype of high grade serous ovarian cancer (HGSC), is a very heterogeneous disease most patients are treated with standard therapy consisting of cytoreductive surgery and platinum-based chemotherapy. Molecular characteristics are usually not considered. In this PhD thesis I evaluated potential molecular prognostic markers. Since in ovarian cancer peritoneal tumor dissemination is more frequent and important than distant metastases, the focus of this thesis was the characterization of two macroscopically distinct types of peritoneal spread, miliary (i.e. many small seeds) versus non-miliary (i.e. no/few larger implants), which we introduced in a publication arising from this thesis.

In the first study of this thesis comprising 200 epithelial ovarian cancer patients, tumor infiltration of cytotoxic T cells (CD8) was associated with prolonged overall survival; this effect seemed more important in patients with residual tumor. Patients with very low tumor cell proliferation (less than 5% of Ki67+ tumor cells) had a shorter overall survival, presumably due to worse response to chemotherapy.

In another project of this thesis we performed a comprehensive analysis of tumor cells from different peritoneal and ovarian sites and ascites from 25 HGSC patients and determined differences between the miliary and non-miliary tumor spread. Integrative analyses of RNA-sequencing of large and small (<200 nucleotides) RNAs, gene sets, pathways, and cell markers revealed a comprehensive picture of the two spread types. The non-miliary type has several classical features involved in metastasis and tumor progression such as epithelial to mesenchymal transition or higher levels of pro-angiogenic factors. Furthermore, non-miliary spreading tumors seem to provoke a more active immune system. In contrast, the miliary type is characterized by adaptation of several energy metabolism pathways and by a general downregulation of most coding genes (either caused by reduced transcription or by increased miRNA regulation). These tumor cells maintain their epithelial phenotype (e.g. more EpCAM+ ovarian tumor cells) and seem optimally adapted to peritoneal (in contrast to distant) metastasis. Furthermore, the miliary spread type was significantly correlated with worse survival as shown by using three independent patient cohorts and three different signatures (one from TCGA study and two developed by us to predict tumor spread: one based on large RNAs and one based on small RNAs). The small RNA signature comprises only 13 RNAs (RT-qPCR) and is applicable to formalin-fixed, paraffin-embedded tumors, which would render it a suitable method in clinical routine to determine the spread type of macroscopically undeterminable patients (with very advanced disease spread).

The revealed fundamentally different adaptation strategies of miliary and non-miliary could indicate distinct routes of dissemination. Further, differences in clinical outcome and molecular mechanisms and the worse outcome of patients with non-proliferating tumors underline the importance of specific therapies (e.g. according to tumor spread or proliferation).

Abstract (German)

Ovarialkarzinom gehört zu den Krebserkrankungen mit der höchsten Mortalität. Obwohl das Ovarialkarzinom, sogar der häufigste Subtyp hochgradig seröses Ovarialkarzinom (HGSC), eine sehr heterogene Tumorentität darstellt, werden molekulare Unterschiede meist nicht berücksichtigt und Patientinnen werden mit der Standardtherapie (operative Tumorentfernung und Platin-basierte Chemotherapie) behandelt. In dieser PhD-Arbeit habe ich potentielle prognostische Marker untersucht. Da bei Ovarialkarzinom Peritonealmetastasen im Vergleich zu Fernmetastasen eine bedeutendere Rolle spielen, lag der Fokus dieser Arbeit bei der Charakterisierung von zwei von uns eingeführten, makroskopisch unterscheidbaren peritonealen Tumorausbreitungsmustern: miliar (i.e. viele, mm-große Knötchen) versus nicht-miliar (i.e. keine/wenige große Tumorknoten).

In der ersten Studie dieser Arbeit konnte in einer großen Kohorte von 200 Patientinnen ein positiver Effekt von Tumor infiltrierenden zytotoxischen T Zellen auf das Gesamtüberleben nach-gewiesen werden. Dieser Effekt schien bei Patientinnen mit Resttumor eine größere Rolle zu spielen. Eine sehr niedrige Tumorzellproliferation wirkte sich negativ auf das Gesamtüberleben aus vermutlich aufgrund eines schlechteren Ansprechens auf die Chemotherapie. Ein anderes Projekt dieser Arbeit beinhaltete eine umfassende Analyse von Tumorzellen von verschiedenen Lokalisationen (Peritoneum, Ovar und Aszites) von 25 HGSC-Patientinnen, um Unterschiede zwischen Miliar und Nicht-miliar zu finden. Die integrative Analyse der Trans-kriptions-, Zellmarker- und Pathwaydaten ergab ein umfangreiches Bild der zwei unterschiedlichen Tumorausbreitungsmuster: Die nicht-miliaren Tumorzellen weisen klassische Eigenschaften für (Fern-)Metastasierung und Tumorprogression auf wie z.B. epitheliale-zu-mesenchymale Transition oder Proangiogenesefaktoren. Zudem scheint dieser Typ das Immunsystem mehr zu aktivieren. Die miliaren Tumorzellen hingegen zeichnen sich durch Änderungen von metabolischen Pathways und eine generelle Reduktion von vielen kodierenden Genen aus (durch verringerte Transkription oder stärkere miRNA-Regulation). Dieser Typ behält seinen epithelialen Phänotyp bei und scheint für die peritoneale Metastasierung optimal angepasst. Außerdem hat der miliare Typ einen negativen Einfluss auf das Gesamtüberleben (mit unabhängigen Kohorten und Signaturen untersucht). Eine dieser Signaturen eignet sich optimal für die klinische Routine (nur 13 kurze RNAs, für Formalin-fixiertes Paraffin-eingebettetes Material), um den Ausbreitungstyp von nicht zuordenbaren Patientinnen (weit vorangeschrittene Stadien) zu bestimmen.

Die fundamental unterschiedlichen Anpassungsstrategien des miliaren und nicht-miliaren Typs könnten auf verschiedene Ausbreitungsrouten hindeuten. Weiters unterstreichen die molekularen und klinischen Unterschiede und der negative prognostische Einfluss von sehr niedriger Tumorzellproliferation die Notwendigkeit angepasster, spezifischer Therapien (z.B. abhängig von Ausbreitungsmuster oder Proliferation).

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