Titelaufnahme

Titel
Placental growth factor-overexpressing myoblasts in treatment of ischemic heart failure / submitted by Matthias Gmeiner
VerfasserGmeiner, Matthias
Begutachter / BegutachterinAharinejad, Seyedhossein
Erschienen2011
Umfang72 Bl. : Ill., graph. Darst.
HochschulschriftWien, Med. Univ., Diss., 2011
Anmerkung
Zsfassung in dt. Sprache
SpracheEnglisch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)Herzinsuffizienz / Myokardinfarkt / PlGF / Myoblasten
Schlagwörter (EN)heart failure / myocardial infarction / PlGF / myoblasts
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-4542 Persistent Identifier (URN)
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Placental growth factor-overexpressing myoblasts in treatment of ischemic heart failure [3 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

Einleitung. Die Prävalenz von Herzinsuffizienz nach Myokardinfarkt ist in industrialisierten Ländern steigend und die Herztransplantation stellt die letztmögliche Therapieform für Patienten in fortgeschrittenen Stadien (NYHA III-IV) dar. Aufgrund begrenzter Verfügbarkeit von Spenderorganen, sind Entwicklung und Einsatz alternativer Therapieansätze notwendig. So konnte in verschiedenen experimentellen Studien gezeigt werden, dass die Transplantation autologer Myoblasten in das ischämische Myokard die Herzfunktion verbessert, ventrikuläres Remodeling verringert und Gefäßneubildung steigert. Mit modifizierten, einen Wachstumsfaktor überexprimierenden Myoblasten können diese Ergebnisse weiter verbessert werden.

Placental growth factor (PlGF), ein "Vascular Endothelial Growth Factor" Homolog induziert Angiogenese und beeinflußt Monozyten, glatte Muskelzellen und Endothelzellen, die alle in Arteriogenese involviert sind.

Ziel dieser Arbeit war es, den Einfluss von PlGF überexprimierenden Myoblasten auf Herzfunktion, Myoblastenüberleben, Gefäßneubildung und ventrikuläres Remodeling in einem chronisch ischämischen Herzinsuffizienzmodell an der Ratte zu untersuchen.

Materialien und Methoden. Sprague Dawley Ratten, die drei Wochen nach Induktion eines Myokardinfarktes eine ischämische Herzinsuffizienz entwickelten, erhielten intrakardiale Injektionen von Ringerlösung (Kontrolle), autologen Myoblasten (MB) oder PlGF überexprimierenden autologen Myoblasten (MB-PlGF). Die Herzfunktion wurde mittels Echokardiographie bis zum Tag 86 erfasst. Gefäßneubildung, Myoblastenüberleben und ventrikuläres Remodeling wurden mit histologischen und fluoreszierenden Methoden erhoben. Mittels RT-PCR und Western Blotting wurde mRNA und Proteinexpression im Gewebe gemessen.

Resultate. In der MB-PlGF Gruppe verbesserte sich die linksventrikuläre Herzfunktion kontinuierlich und war am Tag 86 signifikant besser als in der Kontroll- und MB Gruppe. Sowohl Gefäßneubildung als auch das Überleben der transplantierten Myoblasten konnte in der MB-PlGF Gruppe signifikant gesteigert werden. Weiters reduzieren PlGF überexprimierende Myoblasten das ventrikuläre Remodeling, indem das Ausmaß der Fibrosierung verringert und die linksventrikuläre Infarktwanddicke erhöht werden. Schlussfolgerung. Intramyokardiale Injektion von PlGF überexprimierenden Myoblasten verbessert die Herzfunktion, reduziert ventrikuläres Remodeling, induziert Gefäßneubildung und erhöht das Überleben der Myoblasten in einem chronischen Herzinsuffizienzmodell an der Ratte.

Zusammenfassung (Englisch)

Introduction. In industrialized countries the prevalence of heart failure resulting from myocardial infarction is growing in incidence. Despite optimized treatment options, heart transplantation remains the only accepted treatment for end-stage patients with NYHA stage III-IV classified heart failure. Due to organ shortage, alternatives such as transplantation of autologous myoblasts have received tremendous interest. In various experimental studies it has been demonstrated that transplantation of autologous skeletal myoblasts improves cardiac function, decreases adverse cardiac remodeling and induces angiogenesis in the failing heart. These results are further significantly improved by creating modified, growth factor overexpressing myoblasts.

Placental growth factor (PlGF), a vascular endothelial growth factor homologue, induces angiogenesis and influences cells involved in arteriogenesis: monocytes, smooth muscle cells and endothelial cells.

Whether myoblasts engineered to overexpress PlGF improve cardiac function, enhance myoblast survival, induce angiogenesis or ameliorate adverse cardiac remodeling in an experimental rat model of chronic ischemic heart failure, is unknown. The aim of this doctoral thesis was to address this issue.

Materials and Methods. Sprague Dawley rats developed heart failure three weeks after myocardial infarction and received intramyocardial injections of Ringer's solution (control), autologous unmodified myoblasts (MB) or MB transfected with a PlGF (MB-PlGF) expression plasmid. Cardiac function was assessed by echocardiography over time up to 86 days following engraftment. Immunocytochemistry and fluorescence imaging were used to investigate vessel formation, grafted myoblast survival, infarct wall thickness and infarct size. Quantitative real time RT-PCR and Western blotting were performed to measure tissue mRNA and protein expression.

Results. In the MB-PlGF group left ventricular function improved over time and was significantly enhanced on day 86 compared to control and MB groups. Vascular density and myoblast survival were enhanced in rats treated with MB-PlGF. Further, MB-PlGF attenuated adverse ventricular remodeling by reducing mean fraction of fibrotic scar tissue and increasing left ventricular wall thickness. Conclusions. Intramyocardial injections of MB-PlGF improve cardiac function, attenuate adverse cardiac remodeling, induce angiogenesis and enhance the survival of grafted myoblasts.