Titelaufnahme

Titel
The role of Notch2 and ErbB signalling in early human placental development / submitted by Kerstin Plessl
Verfasser / VerfasserinPlessl, Kerstin
Begutachter / BegutachterinPollheimer, Jürgen
Erschienen2015
Umfang90 Bl. : Ill., graph. Darst.
HochschulschriftWien, Med. Univ., Diss., 2015
Anmerkung
Zsfassung in dt. Sparche
SpracheEnglisch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)Plazenta / Trophoblast / Notch2 / ErbB Signalweg / Blasenmole
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-5797 Persistent Identifier (URN)
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The role of Notch2 and ErbB signalling in early human placental development [9.62 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

Die Plazenta bildet die Schnittstelle zwischen Mutter und Fötus während der Schwangerschaft und gewährleistet den Gas- und Nährstoffaustausch. Während der Plazentaentwicklung invadieren spezialisierte Trophoblasten in die mütterliche Dezidua, wo sie an der Umwandlung der Spiralarteriolen beteiligt sind. Das Einwandern der Trophoblasten wird durch komplexe Interaktionen mit Deziduazellen reguliert. Sind diese Kontrollmechanismen defekt, können Schwangerschaftskomplikationen wie Präeklampsie auftreten.

Verschiedenste Signalwege, wie etwa der Notch- oder Erythroblastic leukaemia viral oncogene homologue (ErbB)-Signalweg, sind in die Plazentaentwicklung involviert, wobei ihr genauer Einfluss jedoch noch nicht geklärt ist. Die Expression von Notch-Rezeptoren und Liganden in der frühen Plazenta wurden in früheren Studien analysiert, nicht jedoch ihre spezifischen Funktionen. Ein wichtiger Faktor in der Trophoblasteninvasion und Umwandlung der Spiralarteriolen in der Maus ist Notch2, weshalb dieser Rezeptor auch Fokus in der vorliegenden Dissertation war. Sein Expressionsprofil in den unterschiedlichen Trophoblastensubtypen, sowie seine Funktion in der humanen Plazenta sollte hier geklärt werden. Neben dem Notch- sollte auch der ErbB-Signalweg analysiert werden. Das Expressionsspektrum aller vier Rezeptoren wurde evaluiert. Im nächsten Schritt wurde der Fokus auf den Einfluss des ErbB-Signalweges auf Trophoblasten-proliferation und seine Rolle in kompletten Blasenmolen gelegt.

Die erhobenen Daten zeigten, dass invasive Trophoblasten die höchste Notch2-Expression aufweisen. Des Weiteren schien der Rezeptor die Trophoblasteninvasion, nicht aber die -proliferation zu beeinflussen.

ErbB-Rezeptoren zeigten ein spezifisches Expressionsmuster, wobei EGFR und ErbB4 auf proliferativen, ErbB2 und ErbB3 auf differenzierten Trophoblasten zu finden waren. Die Stimulation proliferativer Trophoblasten mit EGF und HB-EGF in vitro führte zu einer Aktivierung von EGFR/ErbB4 und in weiterer Folge zur Induktion des Zellzyklus.

Darüber hinaus, wurde in Blasenmolen eine Verbreiterung der proliferativen Zellschichten festgestellt, welche stark EGFR positiv waren, aber eine Abnahme von ErbB4 zeigten. EGFR und ErbB4 scheinen also eine wichtige Rolle in proliferativen Trophoblasten zu spielen und könnten außerdem in die Entstehung der kompletten Blasenmole involviert sein.

Zusammenfassung (Englisch)

The human placenta constitutes the interface between mother and foetus and provides transfer of nutrients, gas exchange and disposition of foetal waste products. The placenta is composed of specialised cells called trophoblasts. During placentation trophoblast progenitors differentiate into various trophoblast subtypes including the highly invasive extravillous trophoblasts. These cells penetrate the maternal decidua and are involved in the remodelling of spiral arteries.

Trophoblast invasion is tightly controlled by a complex interplay with decidual cells and is essential for placental development. Failures of this regulation network can lead to various pregnancy complications, such as preeclampsia. A variety of signalling pathways including Notch and erythroblastic leukaemia viral oncogene homologue (ErbB) signalling have been demonstrated to play a role in placentation. However, the exact function of these signalling cascades has not yet been uncovered. The expression pattern of Notch family members in the first trimester placenta was determined previously, while the role of single receptors still needs to be unravelled. As Notch2 was shown to be pivotal for murine trophoblast invasion and artery remodelling, one aim of this thesis was to reveal its role in human trophoblast development. Regarding the ErbB signalling cascade, the expression pattern of all receptors within the different trophoblast subtypes should be evaluated. A further step focused on ErbB function in proliferative trophoblast subtypes and its role in hyperplastic complete hydatidiform moles. Thus, the influence of ErbB ligands on trophoblast proliferation as well as ErbB expression in mole placentae was analysed.

The obtained results showed that Notch2 was most abundantly expressed by invasive trophoblasts. Notch2 inhibition yielded upregulation of trophoblast motility, whereas it did not influence proliferation. This outcome indicates a function for Notch2 in differentiated rather than proliferative trophoblasts. ErbB receptors were differentially expressed by proliferative and differentiated trophoblasts. The first exhibited EGFR and ErbB4, while the latter showed ErbB2 and ErbB3 expression. EGF and HB-EGF stimulation of proliferative trophoblasts induced their cell cycle progression via activation of EGFR/ErbB4. Further, complete hydatidiform mole placentae displayed enlarged layers of EGFR+ proliferative trophoblasts, while ErbB4 expression was downregulated.

Taken together, both EGFR and ErbB4 seem to be important for trophoblast proliferation and might be involved in the development of complete hydatidiform moles.