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Title
Statins and their effect on ABCB1 in neuroblastoma / submitted by Bihter Atil
AuthorAtil, Bihter
CensorHohenegger, Martin
Published2015
Description135 Bl. : Ill., graph. Darst.
Institutional NoteWien, Med. Univ., Diss., 2015
Annotation
Zsfassung in deutscher Sprache
LanguageEnglish
Bibl. ReferenceOeBB
Document typeDissertation (PhD)
Keywords (DE)Statine / ABCB1 / P-glycoprotein / Krebs / Neuroblastom
Keywords (EN)Statins / ABCB1 / P-glycoprotein / Cancer / Neuroblastoma
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-5343 Persistent Identifier (URN)
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Statins and their effect on ABCB1 in neuroblastoma [17.56 mb]
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Abstract (German)

Das Neuroblastom ist eine Krebserkrankung im Kindesalter mit schlechter Prognose. Obwohl heutige Untersuchungen viele biologische und genetische Marker identifiziert wurden, ist diese Krankheit immer noch eine therapeutische Herausforderung mit unzufriedenstellenden Ergebnissen. Eine der größten Schwierigkeiten der Behandlung liegt an die Chemoresistenz, die meistens durch Hochregulierung von Pumpenproteinen, den ABC Transportern verursacht wird. Vorstudien haben gezeigt, dass HMG-CoA Reduktase-Inhibitoren, die Statine den bekanntesten und best untersuchten ABC Transporter ABCB1 herunterregulieren und die Glykosylierung dieses Transporters beeinträchtigen können (Sieczkowski et al, 2010; Werner et al, 2013). In meiner Dissertation beschreibe ich diese Mechanismen in größerem Detail und bestätige sie durch in vivo Daten. Die hier präsentierten Daten wurden bei in vitro und in vivo, in einem Mausmodell mit der Neuroblastom-Zelllinie SH-SY5Y produziert. In beiden experimentiellen Ansätzen hat Simvastatin gezeigt, dass Apoptose induziert wird und ABCB1 reduziert exprimiert wird. In vitro wurden diese Simvastatineffekte durch Dolichol-Zugabe verhindert. Weiters inhibiert Simvastatin die Transportaktivität von ABCB1 and reduziert die endogenen Dolichol-Spiegel. Dieser Mechanismus kann teilweise die Herunterregulierung und beeinträchtigte Glykosylierung von ABCB1 erklären, was durch Simvastatin-Behandlung verursacht wurde. Diese Ergebnisse liefern somit Evidenz für eine neue Ansatzmäglichkeit von Statinen wie Simvastatin in der Krebsbehandlung.

Abstract (English)

Neuroblastoma is a rare childhood cancer with poor outcome.

Though investigations in identification of biologic and genetic markers, neuroblastoma is still a therapeutic challenge, especially because of chemoresistance. Notably, chemoresistance is mainly based on the upregulation of ABC transporters. Our previous studies have shown that HMG-CoA reductase inhibitors statins are able to downregulate and alter the glycosylation of the most prominent ABC transporter ABCB1 (Sieczkowski et al, 2010; Werner et al, 2013). In this study, we wanted to investigate the underlying mechanism for the downregulation as well as altered glycosylation of ABCB1 in more detail. Data presented here were performed with neuroblastoma cell line SH-SY5Y in vitro as well in vivo using xenograft murine model. In both studies we found that simvastatin induces apoptosis in these cells which could be prevented by addition of dolichol. Moreover, simvastatin inhibits efflux activity of ABCB1 and depletes cells from endogenous dolichol which can partly explain the downregulation and altered glycosylation of ABCB1.

In conclusion, these data provide novel evidence to use statins in anticancer strategies.