Titelaufnahme

Titel
Fibroblast growth factor receptor 3 and irinotecan resistance in colorectal cancer / submitted by Zeynep Nesli Erdem
Verfasser / VerfasserinErdem, Zeynep Nesli
Begutachter / BegutachterinMarian, Brigitte
Erschienen2015
Umfang21, 79, 6 Bl. : Ill., graph. Darst.
HochschulschriftWien, Med. Univ., Diss., 2015
Anmerkung
Zsfassung in dt. Sprache
SpracheEnglisch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)Kolorektales Karzinom / Chemotherapie / Irinotecan / Apoptose / Resistenz / in vitro / Immunhisto / Dosiswirkungskurve / RNA-Expression / Fibroblastenwachstumsfaktor
Schlagwörter (EN)Colorectal Cancer / Chemotherapy / Irinotecan / Apoptosis / Resistence / in vitro / Immunhisto / Dose-Response curve / RNA expression / Fibroblast growth factor
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-6754 Persistent Identifier (URN)
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Fibroblast growth factor receptor 3 and irinotecan resistance in colorectal cancer [13.5 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

Dickdarmkrebs zählt zu den häufigsten Todesursachen unter den Krebserkrankungen und die Überlebensrate bei fortgeschrittenen Dickdarmtumoren beträgt nach wie vor weniger als 10%. Das Ansprechen auf klassische Chemotherapeutika sowie auf Therapieansätze, welche den EGFR Signalweg hemmen, ist aufgrund von Resistenzbildungen der Tumore oftmals eingeschränkt. In dieser Arbeit wurde das Ansprechen von Dickdarmkrebszellen auf die Behandlung mit Irinotecan untersucht, das in der Standardchemotherapie von Dickdarmkrebs eine wichtige Rolle spielt.

Die Behandlung der Zellen mit Irinotecan führte zu einer Hochregulation von FGFR3 und FGFR4 Expressionen auf mRNA Ebene, aber auch des Liganden FGF8, welche schon früh nach der Behandlung hochging und mehrere Tage andauerte. Stabile Überexpression des FGFR3 verschlechterte das Ansprechen im Zellmodell SW480 auf Irinotecan, was erhöhte IC50 Werte zur Folge hatte. Bei Behandlung mit anderen Standard-Chemotherapeutika wurde diese Wirkung nicht beobachtet. Spezifische Blockade von FGFR3 mit einem adenoviralen Konstrukt verhinderte die resistenz-induzierende Wirkung von FGFR3 in überexprimierenden Zellen, sowie in der Zelllinie Caco-2, die sich durch hohe endogene FGFR3-Expression auszeichnet. In Bezug auf den zellulären Wirkungsmechanismus stellten wir fest, dass weniger Apoptose in FGFR3 überexprimierenden Zellen nach Behandlung mit Irinotecan stattfand. Gleichzeitig wurde eine Hochregulation der anti-apoptotischen Proteine bcl-xl und survivin bereits vor der Behandlung beobachtet. Die kombinierte Behandlung mit einem FGFR Inhibitor wirkte synergistisch in SW480 Zellen, auch wenn sie FGFR3 überexprimierten, sowie in Caco-2 Zellen. Die Kombinationstherapie erhöhte auch die Caspase-3 Aktivität. In Gewebeproben von Patienten, die primär mit Irinotecan behandelt wurden, konnten wir eine überlappende Färbung von ki67 und FGFR3 beobachten, was auf die Rolle des FGFR3 in Tumorwachstum und -überleben hinweist.

Zusammenfassend zeigen unsere Daten, dass Überlebenssignale durch FGFR3 eine wichtige Rolle beim Ansprechen auf Irinotecan spielt, wodurch Resistenz entstehen kann.

Zusammenfassung (Englisch)

Colorectal Cancer is one of the leading causes of cancer death worldwide and survival-rate for late-stage tumours remains under 10%.

Response to classical chemotherapeutic drugs as well as to drugs targeting EGFR signalling fails to achieve the desired effect as resistance develops after some time.

Here, we show differential responses of CRC cell lines to Irinotecan, a drug used in first-line chemotherapy of CRC, which upregulated FGFR3 and FGFR4 mRNA levels. Upon dose-response assessment in stable FGFR3 and 4 overexpressing cell line model (SW480), only FGFR3 was found to decrease Irinotecan sensitivity, increasing IC50 values. The effect was not observed when other first-line drugs were used. FGFR3, but also its ligand FGF8 expression levels were upregulated already at early time points of Irinotecan treatment and further elevated in a time-dependent fashion. Specific blockade of FGFR3 with an adenoviral construct could reverse the resistant phenotype in FGFR3 overexpressing SW480 cells as well as in Caco-2 cells. With regard to the cellular mechanism of action, we observed decreased apoptosis in response to Irinotecan treatment in FGFR3 overexpressing cells together with upregulation of the anti-apoptotic proteins bcl-xl and survivin base-line levels.

Combined treatment with PD173074, an FGFR inhibitor, had a synergistic effect in control and FGFR3 overexpressing SW480, as well as in parental Caco-2, which could increase caspase-3 activity as compared to single Irinotecan treatment in all the cell lines significantly. In tissue specimens from patients, who received Irinotecan as first-line treatment, co-localisation of ki67 and FGFR3 staining was observed, demonstrating a role of FGFR3 in tumour cell growth and survival also in human tumour tissue.

Together, these data demonstrate that FGFR3 survival signalling is an important factor in response to Irinotecan that can confer resistance by negatively modulating apoptosis.