Titelaufnahme

Titel
Molecular mechanisms of CNS inflammation / submitted by Eva-Maria Nicolussi
VerfasserNicolussi, Eva-Maria
Begutachter / BegutachterinBradl, Monika
Erschienen2010
Umfang96 Bl. : Ill., graph. Darst.
HochschulschriftWien, Med. Univ., Diss., 2010
Anmerkung
Zsfassung in dt. Sprache
SpracheEnglisch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)ZNS Entzündung / cholinerger anti-entzündlicher Signalweg / Experimentelle Autoimmune Enzephalomyelitis / Neuromyelitis Optica
Schlagwörter (EN)CNS inflammation / cholinergic anti-inflammatory pathway / Experimental Autoimmune Encephalomyelitis / Neuromyelitis Optica
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-3951 Persistent Identifier (URN)
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Molecular mechanisms of CNS inflammation [8.71 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

Lange Zeit war es unmöglich, detaillierte molekulare Untersuchungen an Formalin-fixiertem, Paraffin-eingebettetem (FFPE) Material vorzunehmen. Da nun die technischen Hindernisse überwunden und die nötigen Methoden vorhanden sind, konnten wir molekularbiologische Mechanismen von Entzündungen und Gewebszerstörungen im Zentralnervensystem (ZNS) anhand dreier verschiedener Projekte ermitteln. Erstens untersuchten wir die Effekte des cholinergen anti-inflammatorischen Signalwegs im Falle von Neurodegeneration und ZNS Entzündung. Unsere Studien zeigten, dass der cholinerge anti-inflammatorische Signalweg die T-Zell Infiltration im Neurodegenerationsmodell der Facialisnerv-Axotomie verringert, aber nicht dem komplexen Szenario von massiver Entzündung in der experimentalen autoimmunen Encephalomyelitis (EAE) entgegenwirken kann.

Zweitens untersuchten wir Faktoren, die in der Resolution von Entzündungen im ZNS eine Rolle spielen könnten. Wir identifizierten Chemokine-like factor 1 (Cklf1) als einen neuen Kanditaten, der in diesen Prozess involviert sein könnte. Durch immunohistochemische Untersuchungen konnten wir zeigen, dass Cklf1 von Granulozyten produziert wird. Da Cklf1 ein Ligand für den Chemokinrezeptor 4 (Ccr4) darstellt und dieser Rezeptor auf Th2-Zellen exprimiert wird, nahmen wir an, dass Cklf1 für das Abklingen der EAE durch Rekrutierung von Th2 Zellen verantwortlich sein könnte. Unsere Studien zeigten das Gegenteil:

Cklf1 scheint Th1-Zellen anzuziehen und Th2-Zellmigration zu hemmen. Im letzen Teil dieser Arbeit untersuchten wir in einem Tiermodell der Neuromyelitis Optica (NMO), einer T-Zell induzierten, Antikörper vermittelten Erkrankung des ZNS, welche molekularen Mechanismen vom Astrozytentod zum Myelinverlust führen. Hier konnten wir drei Mechanismen, die die Demyelinisierung einleiten, identifizieren: Den exzitatorischen Zelltod durch überschüssiges Glutamat, den Verlust von "spatial buffering" (der Fähigkeit von Astrozyten, das im Extrazellulärraum vorhandene Kalium abzupuffern, indem sie es in ihr Zytoplasma aufnehmen), und den Verlust von Konnektivität, der zum metaboischen Ungleichgewicht führt.

Zusammenfassung (Englisch)

For a long time, it was almost impossible to study molecular mechanisms of lesion formation and resolution in archival formaldehyde-fixed and paraffin-embedded (FFPE) material. Since these obstacles are now overcome, and since all necessary techniques are now available, we were able to investigate the molecular mechanisms of central nervous system (CNS) inflammation and tissue damage in three different experimental settings. First, we could study the effects of cholinergic anti-inflammatory signalling under conditions of neurodegeneration and CNS inflammation. Our studies showed that the cholinergic anti-inflammatory pathway counteracts T cell infiltration in the facial nerve axotomy model of neurodegeneration, but can not antagonize a complex scenario of massive inflammation, as seen in the case of experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), an autoimmune disease of the CNS. Secondly, we studied the cytokine and chemokine expression in a time course series of EAE in search of factors which might be involved in the resolution of neuroinflammation. We identified Chemokine-like factor 1 (Cklf1) as a possible novel candidate molecule involved in this process. By the use of immunohistochemistry we could show that Cklf1 is produced by granulocytes. Since it was shown that Cklf1 is a functional ligand for chemokine (CC motif) receptor 4 (Ccr4) and that this receptor is known to be preferentially expressed on Th2 we hypothesized that Cklf1 could be important for the shut down of EAE by recruiting Th2 cells, but our studies showed the opposite: Cklf1 seem to attract Th1 cells and to inhibit Th2 migration. In the last part of this thesis, we searched for molecular pathways leading from astocyte death to myelin loss in Neuromyelitis Optica (NMO), a T cell-induced, antibody-mediated CNS disease. We could identify three pathways involved in the induction of demyelination: Excitotoxic cell death due to excess of glutamate in environment, loss of spatial buffering and loss of connectivity leading to metabolic dysbalance.