Titelaufnahme

Titel
Regulation of the melanoma induced lymphangiogenesis / written and submitted by Emmi Puujalka MSc
Weitere Titel
Regulation of the melanoma induced lymphangiogenesis
VerfasserPuujalka, Emmi Matilda
Begutachter / BegutachterinPetzelbauer, Peter
ErschienenWien, 2016
UmfangXVI, 118 Seiten : Illustrationen
HochschulschriftMedizinische Universität Wien, Univ., Dissertation, 2016
Anmerkung
Zusammenfassung in deutscher Sprache
Abweichender Titel laut Übersetzung der Verfasserin/des Verfassers
SpracheEnglisch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)Lymphangiogenesis; melanoma; VEGF-C; MITF, MAPK pathways; Activin A
Schlagwörter (EN)lymphangiogenesis; melanoma; VEGF-C; MITF; MAPK pathways; Activin A
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-7481 Persistent Identifier (URN)
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Regulation of the melanoma induced lymphangiogenesis [16.44 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

Die Inzidenz von Krebserkrankungen der Haut ist in den vergangenen Jahrzehnten stetig angestiegen. Laut der World Health Organisation betrifft jede Dritte Krebsdiagnose Krebserkrankungen der Haut. Unter den zahlreichen Arten von Hautkrebs ist das Melanom mit dem schlechtesten Behandlungserfolg verbunden. Zwar werden nur etwa 2% aller diagnostizierten Hautkrebserkrankungen als Melanom klassifiziert, diese sind jedoch weltweit jährlich für den Großteil aller auf Hautkrebs zurückzuführenden Todesfälle verantwortlich. Auf molekularer Ebene präsentiert sich das Melanom sehr heterogen, was den Einsatz gezielter Therapien erschwert. Darüber hinaus bilden Melanome äußerst effizient Metastasen in Sentinel-Lymphknoten und an entfernten Lokalisationen, was eine drastische Verschlechterung der Aussichten für Patienten mit dieser Indikation bedeutet. Das lymphatische System dient den metastasierenden Melanomzellen als primäre Route, daher könnten frühzeitige therapeutische Interventionen in der tumorinduzierten Lymphangiogenese zu erheblichen Verbesserungen in der Behandlung von metastasierenden Melanomen führen. Derzeit werden zwar anti-lymphangiogene Therapien entwickelt, allerdings sind weitere Studien notwendig, da ein tiefergreifendes Verständnis darüber, wie die Lymphangiogenese im Melanom reguliert wird, fehlt.

Ziel dieser Arbeit ist die Identifizierung des Signalweges der die melanomassoziierte Lymphangiogenese reguliert sowie die Erforschung der Expression von Vascular endothelial growth factor C (VEGF-C), der die Lymphangiogenese induziert. In der ersten Studie zeigen wir, dass eine Überexpression von Activin A die peritumorale Lymphgefäßentwicklung in einem Melanom-Xenograft-Modell der Maus verringert, jedoch gleichzeitig die Invasivität von Melanomzellen erhöht. Aufgrund dieser dualen Rolle ist Activin A kein ideales Ziel für künftige Therapien beim Melanom. Die zweite Studie befasst sich mit der Regulierung der Expression von VEGF-C in mehreren humanen Melanomzelllinien und deren Modulation um das lymphangiogene Potenzial dieser Zellen in vivo zu verändern. Wir zeigen, dass die MAPK Signalwege JNK und p38 gegensätzliche Rollen in der Regulierung des Phänotyps beim Melanom spielen und zu zwei unterschiedlichen Genexpressionsmustern in Melanomzellen führen. Während die Aktivierung des JNK Signalwegs zu erhöhter MITF (Microphthalmia-associated transcription factor) Expression und Zellvermehrung führt, induziert die Aktivierung von p38 sowohl metastatisches Verhalten als auch Expression von VEGF-C. Diese p38-induzierte Expression von VEGF-C ist abhängig vom NFκB Signalweg und führt zu erhöhter Expression von Lymphgefäßmarkern in einem Maus-Tumormodell in vivo. Die negative Korrelation von VEGF-C und MITF in allen untersuchten klinischen Patientenproben bestätigt diese Ergebnisse. Zusammenfassend legen diese Ergebnisse nahe, dass eine Veränderung in der Balance von p38 und JNK Signalwegaktivitäten zu einem Wechsel des Phänotyps im Melanom führt. Des Weiteren haben VEGF-C und MITF Expressionslevels in Melanomen das Potenzial als Biomarker für die Aktivierung dieser Signalwege zu fungieren und könnten dazu verwendet werden, das Risiko von Metastasen von primären Melanomen zu prognostizieren.

Zusammenfassung (Englisch)

Skin cancer incidence has been steadily increasing over the last several decades, one in every three diagnosed cancers being a skin cancer according to the World Health Organisation. Out of the many different types of skin cancers, melanoma is clearly associated with the worst patient outcome. Only approximately 2 % of all diagnosed skin cancers are classified as melanoma but they account for the majority of the annual skin cancer deaths worldwide. On the molecular level melanoma is a heterogeneous cancer and many melanoma-associated gene mutations have been identified. This diverse genetic makeup of melanoma poses a problem for efficient targeted therapy. Furthermore, melanoma efficiently metastasises to sentinel lymph nodes and distant sites, after which the disease prognosis decreases drastically. The lymphatic vasculature has been identified as the primal route of the metastasising melanoma cells. Therefore, early therapeutical intervention in the tumour induced lymphangiogenesis could improve the disease outcome significantly. A handful of anti-lymphangiogenic therapies are currently being developed, but a thorough understanding of how lymphangiogenesis in melanoma is regulated, is lacking and requires further study.

This thesis aims to clarify the signalling mechanisms regulating melanoma induced lymphangiogenesis, and the expression of the Vascular endothelial growth factor C (VEGF-C), which strongly induces lymphangiogenesis. In the first study, we show that overexpression of activin A decreases peritumoral lymphatic vessel development in a xenograft melanoma mouse model, but at the same time, increases melanoma cell invasiveness. Due to this conflicting effect, activin A makes a non-ideal target for future therapies in melanoma. The second study in this thesis concentrates on understanding the expressional regulation of VEGF-C in multiple human melanoma cell lines, and how it can be modulated in order to change the lymphangiogenic potential of these cells in vivo. We show that MAPK pathways JNK and p38 play antagonising roles in the melanoma phenotype regulation, directing two distinctive gene expressional patterns in melanoma cells. Whereas the activation of JNK pathway leads to increased Microphthalmia-associated transcription factor (MITF) gene expression and cell proliferation, the p38 activation induces metastatic behaviour as well as VEGF-C expression. This p38 induced VEGF-C expression is NFκB pathway dependent and translates to increased lymphatic vessel marker gene expression in the mouse tumour model in vivo. These results were reinforced by the finding that VEGF-C and MITF expression levels have a strong negative correlation throughout all the clinical patient samples that were investigated. In conclusion, these findings suggest, that a change in the balance of p38 and JNK pathway activities leads to melanoma phenotype switch. Importantly, VEGF-C and MITF expression levels in melanoma tumours could potentially serve as biomarkers for the respective p38 and JNK activities, and could be used to predict the risk of metastasis of primary melanoma.