Titelaufnahme

Titel
Molecular analysis of inflammatory lesions in multiple sclerosis and their corresponding animal models / submitted by Rakhi Sharma
VerfasserSharma, Rakhi
Begutachter / BegutachterinLassmann, Hans
Erschienen2010
UmfangIII, II, 105 Bl. : Ill., graph. Darst.
HochschulschriftWien, Med. Univ., Diss., 2010
Anmerkung
Zsfassung in dt. Sprache
SpracheEnglisch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)Multiple Sklerose / Neuromyelitis Optica / Astrozyt / Multiple Sklerose Typ 3
Schlagwörter (EN)Mulpitle Sclerosis / Neuromylelitis Optica / Astocyte / Multiple Sclerosis Pattern 3
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-3901 Persistent Identifier (URN)
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Molecular analysis of inflammatory lesions in multiple sclerosis and their corresponding animal models [33.01 mb]
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Klassifikation
Zusammenfassung (Deutsch)

Dem Verlust von Myelinscheiden in entzündlichen Krankheiten des Zentralnervensystems können verschiedene Ursachen zugrunde liegen. Zum einen kann er einer direkten Wirkung von Immunmediatoren auf Myelinscheiden und Oligodendrozyten resultieren. Ein klassisches Beispiel dafür ist die Multiple Sklerose (MS). Bei dieser Krankheit lässt das Auftreten von 4 pathologischen Mustern, die jeweils zu Gewebszerstörung führen, darauf schließen, dass in verschiedenen Patienten unterschiedliche immunologische Wege involviert sind: die Wirkung von Makrophagentoxinen in der ersten Gruppe, Anti-Myelin-Antikörper und Komplementaktivierung in der zweiten, Microgliazellaktivierung über Fibrin und Hypoxie-ähnlicher Gewebszerstörung in der dritten und schließlich eine genetisch determinierte erhöhte Empfindlichkeit von Oligodendrozyten- und Myelinverlust auf entzündliche Mediatoren. Weiters kann Demyelinisierung auch ein sekundäres Ereignis darstellen, das durch Dysfunktion und Tod von Astrozyten eingeleitet wird. Als Beispiel für eine derartige Demyelinisierung ist die Neuromyelitis Optica (NMO). In 60-80% aller NMO Patienten (abhängig von der jeweiligen Methode, die zur Diagonse verwendet wurde), ist die Zerstörung von Astrozyten auf Autoantikörper zurückzuführen, die gegen den Wasserkanal Aquaporin 4 gerichtet sind, und die in Folge zur Aktivierung des Komplementsystems führen. Diese Beobachtungen warfen eine Reihe von Fragen auf:

1. Gibt es verschiedene immunologische Wege, die zum Verlust von Aqp4 und zum Astrozytentod führen? 2. Wie kommt es von der Astrozytendysfunktion zur Demyelinisierung? 3. Welche molekularen Wege unterscheiden zwischen den verschiedenen Läsionstypen in MS und den dazugehörigen Tiermodellen? Um diese Fragen zu beantworten, verwendeten wir Mikroarray Analysen und umfangreiche immunohistochemische Untersuchungsmethoden. Wir stellten fest, dass der Aqp4-Verlust und die Astrozytendysfunktion auch durch Mikrogliatoxine ausgelöst werden können, zum Beispiel wenn Mikrogliazellen mittels Lipopolysaccherid aktiviert worden sind. Im Tiermodell der NMO konnten wir feststellen, dass die Astrozytendysfunktion mit dem Verlust von Aqp4-Reaktivität einhergeht und dass es zum Verlust von Verbindungsproteinen (Gap Junctions) zwischen Astrozyten und Oligodendroyten kommt, die für den intrazellulären Metabolit- und Ionenaustausch zwischen Astrozyten und Oligodendrozyten verantwortlich sind.

Zusammenfassung (Englisch)

Myelin loss in inflammatory diseases of the central nervous system can have different causes. It can result from the direct action of immune mediators on myelin and oligodendrocytes. A classical example for this scenario is multiple sclerosis (MS), where the presence of 4 distinct pathological patterns of tissue destruction even suggest an involvement of different immunological pathways in different patients:

The action of macrophage toxins in one group of patients, the action of anti-myelin antibodies and complement in another group, microglia cell activation via fibrin and hypoxia-like tissue injury in a third group, and finally a genetically determined enhanced susceptibility of oligodendroytes/myelin to the action of inflammatory mediators. On the other hand, demyelination can also be a secondary phenomenon, resulting from the dysfunction or death of astrocytes. An example for this is seen in neuromyelitis optica (NMO), were astrocytes are destroyed. In 60-80% of all patients (depending on the tests used for diagnosis), this astrocyte destruction is caused by autoantibodies directed against the astrocytic water channel aquaporin 4 (AQP-4), which fix complement.

These observations raised a number of questions, which were specifically addressed in this study:

1. Are there also different immunological pathways leading to AQP-4 loss and astrocyte dysfunction/death? 2. How is astrocyte dysfunction or death linked to demyelination? 3.Which molecular pathways discriminate between different lesion types in MS and corresponding animal models? To answer these questions, we used microarray analysis and extensive immunohistochemical examinations. We found that AQP4 loss and astrocyte dysfunction can also be triggered by microglia toxins, for example, when microglia cells have been activated by the injection of lipopolysaccharide. We also observed in an animal model of NMO that astrocyte dysfunction is associated with a loss of AQP-4 reactivity, and a loss of gap junction proteins needed for intercellular ions and metabolites transfer between astrocytes and oligodendrocytes. Finally we could demonstrate that the differential expression of molecules from the intrinsic pathway clearly discriminates between MS pattern II and pattern III lesions.