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Title
Evaluation of tissue factor and circulating microparticles as predictive biomarkers for venous thromboembolism and mortality in cancer patients / submitted by Johannes Thaler
AuthorThaler, Johannes
CensorIngrid Pabinger-Fasching
Published2012
Description106 Bl. : Ill., graph. Darst.
Institutional NoteWien, Med. Univ., Diss., 2012
Annotation
Zsfassung in dt. Sprache
LanguageEnglish
Bibl. ReferenceOeBB
Document typeDissertation (PhD)
Keywords (DE)tissue factor / Mikropartikel / Krebs / venöse Thromboembolie / Überleben / Prognose
Keywords (EN)tissue factor / microparticles / cancer / venous thromboembolism / survival / Prognose
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-2290 Persistent Identifier (URN)
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Evaluation of tissue factor and circulating microparticles as predictive biomarkers for venous thromboembolism and mortality in cancer patients [14.58 mb]
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Abstract (German)

Krebspatienten weisen ein erhöhtes Risiko auf venöse Thromboembolien (VTE) zu entwickeln. Allerdings ist das VTE Risiko von Krebspatienten stark patienten-, tumor- und behandlungsabhängig. Eine zentrale Rolle in der Pathogenese der tumor assoziierten Thrombose wird für Tissue Factor (TF), dem Hauptaktivator der Blutgerinnung und für Mikropartikel (MPs), kleine prokoagulatorische Membranvesikel, vermutet.

Das Ziel dieser Dissertation ist es, zu untersuchen, ob TF und MPs als prädiktive Biomarker für das Auftreten von Thrombosen und Mortalität eingesetzt werden können. Drei Studien wurden im Rahmen einer laufenden prospektiven Beobachtungsstudie, der Vienna Cancer and Thrombosis Study (CATS), durchgeführt. Bei der CATS werden Blutproben von Krebspatienten bei Studieneinschluss abgenommen. Patienten werden dann bezüglich des Auftretens von Thrombosen für 2 Jahre beobachtet. Eine weitere Studie wurde unabhängig von CATS durchgeführt.

In einer diese Studien haben wir die Gesamtzahl von prokoagulatorischen MPs mit einem Prothrombinasetest quantifiziert. In zwei Studien haben wir die MP abhängige TF Aktivität mit einem Faktor Xa Generierungstest gemessen. In einer weiteren Studie haben wir intratumorale immunohistochemische Färbungen auf TF Expression bei Hirntumorpatienten durchgeführt. Zusammengefasst waren weder die Gesamtzahl an MPs, noch MP assoziierte TF Aktivität oder intratumorale TF Expression prädiktiv für das Auftreten zukünftiger Thrombosen bei Krebspatienten. Es bestand eine starke Assoziation zwischen erhöhter MP-TF Aktivität und einer erhöhten Mortalität bei Pankreaskarzinompatienten. Bei diesen Patienten korrelierte die MP-TF Aktivität auch stark mit dem Tumorstadium, histologischen Malignitätsgrad und der Wahrscheinlichkeit einer vaskulären Invasion durch den Tumor sowie der Tumorausbreitung.

In conclusio, es war keiner der untersuchten Parameter prädiktiv für das Auftreten von Thrombosen bei Krebspatienten. Unsere Daten deuten allerdings darauf hin, dass eine erhöhte MP-TF Aktivität mit einem aggressiven Pankreaskarzinom Phänotypus assoziiert ist, der zu einem signifikant verkürzten Überleben führt.

Abstract (English)

Cancer patients are at increased risk of venous thromboembolism (VTE). However, VTE rates differ widely within the cancer population depending on tumor-, patient-, and treatment-related risk factors. A central role in the pathogenesis of cancer-related VTE and cancer progression has been suggested for tissue factor, the main initiator of the coagulation cascade, and circulating microparticles (MPs), small procoagulant membrane vesicles. It is the aim of this thesis to investigate whether TF and MPs are predictive of VTE and mortality in cancer patients. Three studies were performed in the framework of the ongoing prospective observational Vienna Cancer and Thrombosis Study (CATS). In CATS blood samples of cancer patients are collected at study inclusion and a 2-year follow-up for occurrence of VTE is performed. One additional study was performed that was independent of CATS.

In one of these studies we quantified overall levels of procoagulant MPs with a prothrombinase assay. In two studies MP-associated TF (MP-TF) activity was determined with a factor Xa-generation assay. In another study immunohistochemical stainings for intratumoral TF expression were performed in specimens of brain tumor patients. In summary, neither levels of procoagulant MPs nor MP-TF activity levels or intratumoral TF expression grade indicated an increased risk for the development of VTE in cancer patients. However, we found a strong association between elevated MP-TF activity and increased risk of mortality in pancreatic cancer patients. In these patients MP-TF activity levels strongly correlated with tumor stage, grade and the probability of tumoral vascular invasion. Our data are consistent with experimental studies that previously indicated a central role of TF in pancreatic cancer progression, invasion and dissemination.

In conclusion, none of the investigated parameters was predictive of cancer-related VTE. Our Data indicate that elevated MP-TF activity levels are associated with an aggressive pancreatic cancer phenotype that leads to significantly shortened survival.