Titelaufnahme

Titel
Impact of factor VIII-modulating parameters on the pharmacokinetics in patients with severe and moderate haemophilia A / submitted by Sylvia Kepa
Verfasser / VerfasserinKepa, Sylvia
Begutachter / BegutachterinPabinger-Fasching, Ingrid
Erschienen2015
UmfangXVII, 111 Bl. : Ill., graph. Darst.
HochschulschriftWien, Med. Univ., Diss., 2015
Anmerkung
Zsfassung in dt. Sprache
SpracheEnglisch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)Hämophilie A / FVIII Pharmakokinetik / LRP1 / Protein C / TFPI / Thrombomodulin / LRP1 Polymorphismen
Schlagwörter (EN)Haemophilia A / FVIII pharmacokinetics / LRP1 / LRP1 polymorphisms / Protein C / TFPI / thrombomodulin
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-3009 Persistent Identifier (URN)
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Impact of factor VIII-modulating parameters on the pharmacokinetics in patients with severe and moderate haemophilia A [8.76 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

Patienten mit Hämophilie A zeigen signifikante Unterschiede in der FVIII Pharmakokinetik (PK); vor allem FVIII Recovery und Halbwertszeit variieren stark. Aus diesem Grund ist eine individuell maßgeschneiderte Therapie sinnvoll um die Behandlung mit FVIII Konzentraten zu verbessern und den Verbrauch zu optimieren. Um solch eine Therapie anbieten zu können, müssen die FVIII Recovery und Halbwertszeit bekannt sein. Es gibt einige Parameter, die die FVIII PK beeinflussen können, aber nur 34 % der Variabilität kann durch diese Faktoren erklärt werden. Ziel dieser Arbeit war es, Parameter, die Einflüsse auf die FVIII PK haben können, zu untersuchen -- es wurden Patienten-Charakteristika und diverse Laborparameter, z.B. VWF und andere neue Faktoren wie LRP1, PC, TFPI und Thrombomodulin, evaluiert.

Diese so-genannten neuen Faktoren könnten durch ihren Einfluss auf den FVIII Abbau die FVIII PK bei Patienten mit einer schweren oder mittelschweren Hämophilie A beeinflussen. In diesem Zusammenhang wurden auch vier Polymorphismen im Intron 6 des LRP1 Gens bestimmt und deren Auswirkung auf den LRP1 Spiegel und in weiterer Folge die FVIII PK erhoben. Weiters wurde der Einfluss der zugrundeliegende F8 Mutation auf die FVIII PK untersucht. Die FVIII Halbwertszeit-Bestimmung wurde bei 37 erwachsenen Patienten mit schwerer und fünf erwachsenen Patienten mit mittelschwerer Hämophilie A mit Hilfe der Pharmacokinetics Repeated Doses software (PKRD version 5.03) beziehungsweise einer Bayesianischen Methode berechnet. Die Blutabnahmen zur PK Bestimmung wurden entsprechend den Empfehlungen der ISTH durchgeführt. Alle Patienten erhielten die übliche FVIII Dosis ihres eigenen FVIII Konzentrates. Es wurden Patienten mit prophylaktischer oder Bedarfstherapie inkludiert.

Für die Bestimmung von LRP1, PC, TFPI und Thrombomodulin im Plasma wurden ELISA Tests durchgeführt. Die Analyse der LRP1 Polymorphismen (23470 C>G, 23984 C>T, 26291 C>T und 28475 G>A) erfolgte mittels HRM- PCRs. Die mediane FVIII Recovery betrug 2.4 dlˉ/Ukgˉ, die mediane FVIII Clearance 0.27 l/h/kg und die mediane FVIII Halbwertszeit 10 Stunden. Bezüglich der FVIII Recovery wurde ein Zusammenhang mit dem Gewicht des Patienten beobachtet. Die Recovery war höher bei Patienten mit höheren BMI Werten (>25). Die Blutgruppe und das Alter hatten keinen Einfluss auf die Recovery. Die Halbwertszeit reichte von 6.2 bis 20.7 Stunden. Die FVIII Halbwertszeiten waren signifikant kürzer bei Patienten mit Blutgruppen

Zusammenfassung (Englisch)

Patients with haemophilia A can have significant variable FVIII pharmacokinetics (PK), particularly FVIII half-lives and recoveries.

Therefore, an individual tailored prophylactic regimen would be a good option to optimize FVIII treatment and consumption. For such an optimization, the FVIII recovery and half-life of each patient must be known. A number of parameters that modulate FVIII PK are known, however, they only account for about 34% of the variability. The aim of this present study was to investigate the parameters with an influence on FVIII PK, especially patient characteristics and laboratory parameters, specifically the VWF and novel candidates, such as LRP1, PC, TFPI and thrombomodulin. These proteins might, through their influence on FVIII degradation, modulate and influence the FVIII PK in patients with severe and moderate haemophilia A. Moreover, we investigated, whether the underlying F8 gene mutation of the patients has an impact on FVIII PK.

In addition, polymorphisms in intron 6 of the LRP1 gene and their effect on LRP1 levels and FVIII PK were investigated. FVIII PK was determined in forty-two adult (>=18 years) male patients with haemophilia A (37 with severe and 5 patients with moderate haemophilia) with a median age of 30.5 years (range 18-61 years) using the Pharmacokinetics Repeated Doses software (PKRD version 5.03, a model-independent method) or a Bayesian method. For the PK analysis, peripheral blood samples were collected pre- and post-infusion of FVIII after a wash-out phase of 72 hours according to the ISTH recommendations. In some cases, a reduced sampling method was performed with at least five post-infusion time points (in this cases the Bayesian method was used for PK calculation).

Patients with prophylaxis or on demand treatment were included. All received their FVIII concentrate (recombinant or plasma-derived) in their usual dosage. ELISA tests were performed for determining the plasma levels of LRP1, PC, TFPI and thrombomodulin. For testing the polymorphisms in the LRP1 gene (23470 C>G, 23984 C>T, 26291 C>T and 28475 G>A), HRM-PCR was used. The median recovery was 2.4 dlˉ/Ukgˉ (1.3-3.6), median FVIII clearance was 0.27 l/h/kg (IQR 0.23- 0.35) and the median FVIII half-life was 10 hours (IQR 8.6- 13.2). FVIII recoveries were higher in patients with increased BMI (>25). Blood group and age had no influence on FVIII recoveries. The range of FVIII half-lives differed widely from 6.2 to 20.7 hours.

Concerning the FVIII half-lives, there was a strong association with blood groups: patients with blood group