Bibliographic Metadata

Title
PDGFR blockade is a rational and effective therapy for NPM-ALK driven lymphomas / submitted by Daniela Laimer
AuthorLaimer, Daniela
CensorLukas Kenner
Published2013
Description79 Bl. : Ill., graph. Darst.
Institutional NoteWien, Med. Univ., Diss., 2012
Annotation
Zsfassung in dt. Sprache
Bibliographic Source
PDGFR blockade is a rational and effective therapy for NPM-ALK-driven lymphomas. Nature Medicine, 2012. 18(11):1699-704
LanguageEnglish
Bibl. ReferenceOeBB
Document typeDissertation (PhD)
Keywords (DE)PDGFR / NPM-ALK / ALCL / Lymphom / Imatinib
Keywords (EN)PDGFR / NPM-ALK / ALCL / Lymphoma / Imatinib
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-4393 Persistent Identifier (URN)
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PDGFR blockade is a rational and effective therapy for NPM-ALK driven lymphomas [3.83 mb]
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Abstract (German)

Das hochmaligne anaplastisch großzellige Lymphom (anaplastic large cell lymphoma, ALCL) ist ein Non-Hodgkin Lymphom, das überwiegend bei Kindern und jungen Erwachsenen auftritt. ALCL-Patienten haben oft eine chromosomale Translokation, die zu der Expression des Onkoproteins NPM-ALK führt. T-Zell spezifische Deletion der AP-1 Transkriptionsfaktoren JunB und cJun in einem murinen NPM-ALK Lymphom-Modell führte zu einer signifikanten Verzögerung in der Tumorentstehung und änderte den Charakter des Tumors zu einer nicht invasiven Form. Die Tumoren zeigten eine deutliche Verringerung der Blutgefäßbildung, die mit der PDGFRB-Expression korrelierte, welches wir als neues direktes Zielgen von JunB und cJun identifizierten. Die Inhibierung der PDGFRB-Aktivität mittels des Tyrosinkinase-Hemmers Imatinib führte zu einer starken Verringerung der Blutgefäße und des Tumor-Stromas und einer signifikant erhöhten Überlebensrate vergleichbar mit den Effekten bei den Mäusen mit einer Deletion von JunB/cJun sowie einem signifikant verringertem Tumorwachstum bei transplantierten Tumoren. Überexpression von PDGFRB war auch in humanen ALCL-Patienten vorhanden, sowohl im Stroma als auch in den Tumorzellen. Die Behandlung eines terminalen Patienten mit Imatinib einer refraktären NPM-ALK ALCL führte zu kompletter und anhaltender Remission.

Wir haben PDGFRB als neues direktes Zielgen von JunB/cJun identifiziert und konnten zeigen, dass bei ALCL der NPM-ALK/JunB-cJun/PDGFRB Signalweg für die Aggressivität des Tumors wichtig ist. Weiters präsentieren wir eine neue und effektive Therapie für ALCL, die verspricht, die bisher schlechten Überlebensraten bei therapierefraktären Patienten zu verbessern.

Abstract (English)

The highly malignant anaplastic large cell lymphoma (ALCL) is a non-Hodgkin lymphoma primarily found in children and young adults. ALCL patients frequently carry a chromosomal translocation leading to the expression of the oncoprotein NPM-ALK. T-cell specific deletion of the AP1 transcription factors JunB and cJun in a murine NPM-ALK lymphoma model caused a significant delay in tumor onset. The tumors showed a prominent decrease of vessel formation linked to loss of PDGFRB, which we identified as a direct target of JunB and cJun. Impairing PDGFRB activity with the tyrosine kinase inhibitor imatinib in NPM-ALK mice lead to a significantly prolonged survival time similar to the one achieved with a loss of JunB/cJun, as well as strongly reduced tumor growth of transplanted NPM-ALK tumors. Overexpression of PDGFRB was also found in human ALCL patient samples. Imatinib treatment of a patient with refractory NPM-ALK positive ALCL led to ongoing and complete remission.

We identify PDGFRB as a novel direct target of JunB and cJun and demonstrate that in ALCL an AP-1 regulated pathway is essential for the development of aggressive lymphomas. Furthermore, we uncover a highly effective therapy for ALCL, promising to enhance the up to now poor survival rates of refractory lymphomas.