Titelaufnahme

Titel
Influence of Tenascin-C in cardiac remodeling
Verfasser / VerfasserinSanter, David
Begutachter / BegutachterinPodesser, Bruno
Erschienen2013
Umfang146 Bl.
HochschulschriftWien, Med. Univ., Diss., 2013
SpracheEnglisch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)Remodeling / Herzinsuffizienz / Myokardinfarkt / Tenascin-C / Extrazelluläre Matrix / Koronare Herzerkrankung / Mausmodell / Isoliertes Herz
Schlagwörter (EN)Remodeling / Cardiac Insufficiency / Myocardial infarction / tenascin-c / extracellular Matrix / coronary heart disease / mouse model / isolated working heart
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-3267 Persistent Identifier (URN)
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Influence of Tenascin-C in cardiac remodeling [6.25 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

ZIEL Es sollen die hämodynamischen und biochemischen Einflüsse vom extrazellulären Matrix Protein Tenascin-C (TNC) im kardialen Remodeling beschrieben werden. TNC wird innerhalb von 24h nach Myokardinfarkt an der Grenze zwischen vitalem und infarziertem Myokard exprimiert.

METHODIK In wildtyp (WT) und TNC-Knockout (KO) Mäusen wurde der Ramus anterior der linken Koronararterie ligiert. Sechs Wochen (6w) nach dem chirurgischen Eingriff wurde die Hämodynamik mittels Magnetresonanz (MR) und isoliertem Working Heart (WH) beschrieben. Myokardiale mRNA Spiegel (1/GAPDH) und Immunreaktivität von TIMP-1 TIMP-3, MMP-9 und Angiotensinogen (AT) wurden 1 und 6 Wochen nach Infarkt bestimmt. Alle Daten sind als MittelwertSEM angeführt.

ERGEBNISSE Das enddiastolische (KO: 341,239,2myl vs. WT: 619,182,4myl, p<0.01), endsystolische (267,823,2myl vs. 484,271,9myl, p<0.01) und Schlagvolumen (80,77,6myl vs. 133,110,9myl, p<0.05) waren geringer in KO. Die linksventrikuläre Auswurffraktion war vergleichbar zwischen beiden Stämmen (233% vs. 242%, n.s.). Im WH waren Herzzeitvolumen und Koronarfluss ähnlich. TIMP-1 war 1w (6,260,79 vs. 10,491,30, p<0.01) und 6w (1,750,24 vs. 5,120,73, p<0,01) nach Infarkt herunterreguliert, TIMP-3 war hochreguliert 1w nach Infarkt in KO (1,070.08 vs. 0,600,05, p<0,05) und vergleichbar in beiden Stämmen 6w nach Infarkt (1,330,05 vs. 1,460,09, n.s.). MMP-9 war analog in beiden Stämmen 1w (1,390,24 vs. 1,370,16, n.s.) und signifikant niedriger in KO 6w nach Infarkt (1,210,15 vs. 2,390,34, p<0.05). AT war signifikant höher nach 1w (25,166,96 vs. 4,660,72, p<0.01) und reduziert nach 6w in KO (1,940,41 vs. 19,194,42, p<0.01). Die TIMP-3/MMP-9 Ratio war signifikant höher in KO 1w und 6w nach Infarkt (1w: 1,180,17 vs.

0,410,02, p=<0.01; 6w: 1,430,19 vs. 0,650,12, p<0.01) Proteinspiegel entsprachen den PCR Daten. KO zeigten eine reduzierte Ratio von Herzgewicht/Körpergewicht (HG/KG, 6,500,64 vs. 8,240,30, p<0.05). Der links ventrikuläre Wandstress (WS) war reduziert in KO (systolischer WS:

96,27,2 vs. 138,810,4; enddiastolischer WS: 16,41,1 vs. 24,60,88, both p<0.05).

CONCLUSIO Die geringere Expression von MMP-9 und das reduzierte HG/KG in KO bestätigen die Rolle von TNC in der Fibroseentstehung nach dem Infarkt. Der Mangel an TNC ist vergleichbar den Effekten von Angiotensin Rezeptor Blockern in Herzinsuffizienzmodellen. Deshalb könnte TNC (1) ein bisher unbekannter Angriffspunkt von bereits etablierten Wirkstoffen sein oder (2) ein neu entdecktes potentes therapeutisches Ziel.

Zukünftige Studien müssen die Effekte der pharmakologischen Inhibition von TNC evaluieren, insbesondere die Reduktion von Fibrose im kardialen Remodeling.

Zusammenfassung (Englisch)

OBJECTIVES To reveal hemodynamic and biochemical impacts of the extracellular matrix (ECM) protein Tenascin-C (TNC) in cardiac remodeling. TNC is expressed within 24h after myocardial infarction (MI) between vital and infarcted myocardium.

METHODS In wildtype (WT) and TNC-Knockout (KO) mice the left anterior descending coronary artery was ligated. Six weeks (6w) after surgery hemodynamics were described with cardiac magnetic resonance imaging and the isolated working heart apparatus (WH). Myocardial mRNA levels (1/GAPDH) and immunoreactivity of TIMP-1, TIMP-3, MMP-9 and angiotensinogen (AT) were determined 1 week (1w) and 6w post MI. Data are presented as meansSEM.

RESULTS Enddiastolic (KO: 341.239.2myl vs. WT: 619.182.4myl, p<0.01), endsystolic (267.823.2myl vs. 484.271.9myl, p<0.01) and stroke volume (80.77.6myl vs. 133.110.9myl, p<0.05) were lower in KO. EF was comparable between both strains (233% vs. 242%, n.s.). In WH cardiac output and coronary flow were similar. TIMP-1 was downregulated 1w (6.260.79 vs. 10.491.30, p<0.01) and 6w (1.750.24 vs. 5.120.73, p<0.01) post-MI, TIMP-3 was upregulated (1.070.08 vs. 0.600.05, p<0.05) 1w post-MI in KO and equal in both strains (1.330.05 vs.

1.460.09, n.s.) 6w post-MI. MMP-9 was analogous in both strains (1.390.24 vs. 1.370.16, n.s.) 1w and significantly lower in KO 6w post-MI (1.210.15 vs. 2.390.34, p<0.05). AT was significantly increased 1w (25.166.96 vs. 4.660.72, p<0.01) and downregulated after 6w in KO (1.940.41 vs. 19.194.42, p<0.01). TIMP-3/MMP-9 ratio was significantly higher in KO mice 1w and 6w post-MI (1w: 1.180.17 vs.

0.410.02, p<0.01; 6w: 1.430.19 vs. 0.650.12, p<0.01). Protein levels were similar to PCR data. KO showed a reduced heart weight/body weight ratio (HW/BW, 6.500.64 vs. 8.240.30, p<0.05). LV wall stress (WS) was reduced in KO (systolic WS: 96.27.2 vs. 138.810.4; enddiastolic WS:

16.41.1 vs. 24.60.88, both p<0.05).

CONCLUSIONS The reduced MMP-9 expression and HW/BW in KO confirm our idea that TNC plays a role in fibrosis development post-MI. Since the lack of TNC is comparable to effects of angiontensin receptor blockers in heart failure models, TNC could be a (1) so far unknown point of action for established drugs or (2) a potential therapeutic target.

Further studies have to show whether pharmaceutical inhibition of TNC can reduce fibrosis and LV wall stress post-MI.