Titelaufnahme

Titel
Impact of complement factor H polymorphism on choroidal and retinal blood flow regulation in healthy, young subjects / submitted by Reinhard Told
VerfasserTold, Reinhard
Begutachter / BegutachterinSchmetterer, Leopold
Erschienen2013
UmfangXI, 112 S. : Ill., graph. Darst.
HochschulschriftWien, Med. Univ., Diss., 2013
Anmerkung
Zsfassung in dt. Sprache
SpracheEnglisch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)Auge / Komplement Faktor H Polymorphismus / Blutflussregulation / Choroid / Retina
Schlagwörter (EN)Eye / complement factor H polymorphism / blood flow / choroid / retina
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-2996 Persistent Identifier (URN)
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Impact of complement factor H polymorphism on choroidal and retinal blood flow regulation in healthy, young subjects [10.49 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

Bis heute ist die altersbedingte Maculadegeneration (AMD) die häufigste Ursache für Erblindung von älteren Menschen in den Industriestaaten. Dieser Umstand erklärt das stetige Bemühen neue Risikofaktoren dieser Erkrankung zu identifizieren. Rezent konnte gezeigt werden, dass der häufig vorkommender Polymorphismus des Komplement Faktors H rs1061170 (Y402H) mit einem erhöhten Risiko an AMD zu erkranken in Zusammenhang steht. Weiters ist bekannt, dass das Fortschreiten der AMD mit einem reduzierten choroidalen Blutfluss assoziiert ist. Im Rahmen dieser Dissertation wurde die Hypothese getestet, ob junge, gesunde Probanden, welche homozygote Risikoallelträger (CC) sind, Veränderungen der choroidalen Blutflussregulation noch vor Auftreten erster Anzeichen für AMD aufweisen. Weiters wurde die Auswirkung des Polymorphismus auf die Flackerlicht-induzierte retinale Gefäßdurchmesserantwort untersucht. In früheren Studien konnte bereits gezeigt werden, dass Flackerlicht-induzierte Gefäßantworten zum Beispiel bei Patienten mit Glaukom oder Diabetes verändert sind.

Hierzu wurde bei 100 jungen, gesunden Probanden der choroidale Blutfluss kontinuierlich, während einer sechs minütigen isometrischen Übung (Hocken) mittels Laser Doppler Flowmetrie (LDF) erfasst. Weiters wurden die Flackerlicht-induzierten Gefäßantworten von retinalen Venen und Arterien mittels Dynamic Fessel Analyzer (DVA) erhoben.

Ein Proband musste von der Datenanalyse ausgeschlossen werden, da keine Genotypisierung möglich war. Von den verbleibenden 99 Teilnehmern, waren 50 homozygot für das Wildtypallel (TT), 18 homozygot für das Risikoallel (CC) und 31 heterozygot (CT). Die Antwort auf die isometrische Übung und den dadurch erhöhten okulären Perfusionsdruck (OPP) zeigte, dass das choroidale Gefäßbett über eine autoregulatorische Kapazität verfügt. Der OPP Anstieg während der isometrischen Hockübung war gleich zwischen den drei Gruppen. Jedoch wiesen homozygote Risikoallel Träger einen stärkeren Anstieg des ChBF auf (p =0.041). Dies konnte auch in der Perfusionsdruck/Fluss Kurve dargestellt werden. In der homozygoten Risikoallele Träger Gruppe, begann der Anstieg des choroidalen Blutflusses bei niedrigeren okulären Perfusionsdrücken, als bei den anderen beiden Gruppen.

Für die retinalen Gefäßdurchmesser konnte in Ruhe kein Unterschied gezeigt werden (Arterien p=0.619, Venen p=0.471). Auch das Ansprechen auf die Flackerlicht Stimulation war gleich in den drei Gruppen (Arterien p=0.376, Venen p=0.617). Die Ergebnisse zeigen, dass bereits junge, gesunde Probanden die homozygot für das Risikoallel des rs1061170 Polymorphismus sind, eine abnorme choroidale Blutflussregulation aufweisen. Bezüglich der Flackerlicht Stimulation konnten keine Unterschiede zwischen den Gruppen gezeigt werden.

Der Zusammenhang zwischen AMD und dem rs1061170 Polymorphismus ist noch nicht bis ins letzte Detail geklärt. Bis jetzt konnte gezeigt werden, dass endotheliale Dysfunktion und inflamatorische Signalketten aufgrund eines dysfunktionalen Komplement Faktors H eine wichtige Rolle in der AMD Pathogenese spielen. Die Resultate der vorliegenden Dissertation legen nahe, dass die früh auftretenden Veränderungen bei homozygoten Risikoallel Trägern, auf vaskuläre Veränderungen des Gefäßbettes zurückzuführen sein könnten.

Zusammenfassung (Englisch)

As age-related macular degeneration still represents the leading cause of blindness in the western world, there is a strong effort to identify possible risk factors for this disease. Recent evidence shows that the common polymorphism rs1061170 (Y402H) is associated with a high risk for AMD. Several studies have shown that the progression of AMD is associated with reduced choroidal blood flow. In the present Phd-thesis we hypothesized that, in young healthy subjects homozygous for the high risk allele (CC), altered choroidal blood flow (ChBF) regulation is present decades before the potential onset of AMD. Furthermore, the effect of rs1061170 on light flicker induced changes on retinal vessel diameter was assessed since there is substantial evidence that the light flicker response is altered in other ocular vascular diseases such as glaucoma and diabetic retinopathy.

We included 100 healthy young subjects and continuously measured ChBF during six minutes of isomeric exercise (squatting) using laser Doppler flowmetry (LDF). Flicker-induced retinal arterial and venous vasodilation were assessed with the Dynamic Vessel Analyzer (DVA) .

One subject had to be excluded, since no genotyping could be performed.

Out of the remaining 99 participants, 50 were homozygous for the ancestral allele T (TT), 18 homozygous for the risk allele C (CC), and 31 subjects were heterozygous (CT). Analysis of the ChBF data indicates that this vascular bed shows some degree of blood flow regulation in response to isomeric exercise and increased ocular perfusion pressure (OPP). The OPP increase during squatting was not different between the three groups. In contrast, subjects homozygous for the risk allele C showed a more pronounced increase in ChBF, compared to the other groups (p =0.041). This finding is also displayed in the pressure/flow relationship. Homozygous risk allele carriers started to increase in ChBF at lower OPP levels compared to the other groups. There was no difference between the three groups in baseline retinal vessel diameters (arteries p=0.619, veins p=0.471). Retinal arteries (p=0.376) and veins (p=0.617) of the three groups responded similarly to flicker stimulation. Our data indicate that the regulation of ChBF is abnormal in homozygous rs1061170 risk allele carriers. Concerning the response to flicker stimulation, there was no difference between the three groups.

The exact mechanism how this polymorphism is linked to AMD is yet to be elucidated.

So far it has been shown that altered blood flow parameters leading to hypoxia and ischemia as well as altered inflammatory pathways, including complement system dysfunction, are linked to AMD. The results of the present PhD-thesis indicate that early onset of altered ChBF regulation in individuals homozygous for the high risk AMD allele rs1061170 might play a role in the pathogenesis of AMD.