Titelaufnahme

Titel
Toxoplasma gondii-mediated immunoregulation
Weitere Titel
Toxoplasma gondii-mediated immunoregulation
VerfasserWagner, Angelika
Begutachter / BegutachterinWiedermann-Schmidt, Ursula
ErschienenWien, 2016
Ausgabe
Elektronische Ressource
Umfang128 Blatt
HochschulschriftMedizinische Universität Wien, Univ., Dissertation, 2016
Anmerkung
Arbeit an der Bibliothek noch nicht eingelangt - Daten nicht geprüft
Abweichender Titel laut Übersetzung der Verfasserin/des Verfassers
SpracheEnglisch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)Toxoplasma gondii / murines Toxoplasma gondii Infektionsmodel / Birkenpollenallergie / Hygiene Hypothese / Allergieprävention / Modulation allergischer Immunantworten / T. gondii Antigenextrakt / T. gondii Vakzine / Reduktion von Gehirnzysten
Schlagwörter (EN)Toxoplasma gondii / T. gondii mouse model / birch pollen allergy / Hygiene Hypothesis / allergy prevention / modulation of allergic immune responses / T. gondii antigen extract / vaccine against T. gondii infection / reduction of brain cysts
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-5998 Persistent Identifier (URN)
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Zusammenfassung (Deutsch)

Toxoplasma gondii ist ein weltweit verbreiteter, obligat intrazellulärer Parasit. Eine Infektion verläuft bei Immungesunden meist asymptomatisch bzw. mit einer milden Symptomatik. Bei immunsupprimierten Patienten jedoch kann die Infektion oder eine Reaktivierung einen schweren Verlauf nehmen. Die Erstinfektion einer Schwangeren kann schwere Fehlbildungen am Ungeborenen bis hin zum Tod des Fötus zur Folge haben. Dies zeigt die medizinische Bedeutung einer Infektion mit T.

gondii für gewisse Risikogruppen. Allerdings legen epidemiologische Studien auch einen Nutzen der Infektion nahe, da die Prävalenz allergischer Erkrankungen in Toxoplasmose-infizierten Personen niedriger ist. Basierend auf diesen klinischen Daten, war das Ziel dieser Dissertation zwei unterschiedliche Strategien zur Krankheitsprävention zu untersuchen, nämlich einerseits eine Strategie um die Infektion mit T. gondii zu verhindern und andererseits das immunmodulatorische Potenzial des Parasiten hinsichtlich der Allergieprävention zu prüfen.

Dazu haben wir ein Mausmodell einer chronischen, nicht-letalen T. gondii Infektion etabliert, das dem Infektionsverlauf bei immungesunden Menschen möglichst ähnlich ist. Während der akuten Phase der Infektion dominierten proinflammatorische Immunantworten während regulatorische Immunantworten im chronischen Stadium der Infektion zunahmen. Die erste Strategie verfolgte ein neues Impfkonzept zur Verhinderung einer Infektion mit T. gondii bzw. zur Verminderung der Krankheitslast. Mäuse wurden mit einem von T. gondii Tachyzoiten gewonnen Lysatantigen (TLA) oder 3 ausgewählten rekombinanten Proteinantigenen (SAG1, MAG1 und GRA7), die in unterschiedlichen Stadien des Parasiten exprimiert werden, systemisch immunisiert. Mit dem Ziel Infektionen nach Aufnahme des Parasiten über die orale Route zu verhindern wurde zusätzlich ein oraler Booster mit TLA zur Verstärkung der mukosalen Immunantwort verabreicht.

In den TLA geimpften und geboosterten Mäusen war die Infektionslast signifikant reduziert. Es hat sich gezeigt, dass vor allem das Antigenlysat, das Proteine, Kohlenhydrate und Lipide des gesamten Parasiten beinhaltet, besser protektive Immunantworten des angeborenen und erworbenen Immunsystems stimulieren kann als die drei ausgewählten Proteinantigene. Im Rahmen der zweiten Strategie war das Ziel die Evasionsmechanismen und immunmodulatorischen Fähigkeiten des Parasiten zu nutzen um die Entstehung von Allergien zu verhindern. Unter Verwendung eines bereits etablierten Birkenpollenallergiemodells wurden Mäuse oral mit T. gondii Oozysten vor und nach Beginn der Sensibilisierung infiziert, wodurch sowohl die Sensibilisierung als auch die eosinophile Lungeninflammation supprimiert werden konnte. Die Verhinderung der allergischen Immunantworten war mit einem Shift von Th2- zu Th1 Immunantworten und einem Anstieg an regulatorischen Zellen assoziiert. Um die regulatorische Kapazität des Parasiten zur Allergieprävention und -therapie am Menschen einzusetzen wollten wir die Risiken einer Infektion nicht in Kauf nehmen. Deswegen haben wir einen Antigenextrakt aus T. gondii Oozysten hergestellt und den Mäusen vor der allergischen Sensibilisierung verabreicht. Tatsächlich konnten wir die Modulation der allergischen Immunantworten auch durch Anwendung des Oozystenextraktes erzielen. Diese Ergebnisse sind vielversprechenden für die weitere Entwicklung von aus Parasiten gewonnenen, wirksamen Immunmodulatoren/Adjuvantien zur Prävention und Immuntherapie allergischer Erkrankungen.

Zusammenfassung (Englisch)

Toxoplasma gondii is a worldwide prevalent protozoan. Infection with this parasite may be asymptomatic or lead to mild symptoms in immunocompetent individuals. In contrast, infection or reactivation can lead to severe disease in immunocompromised patients. Moreover, primary infection during pregnancy may result in severe defects in the unborn child or even foetal death. Thus, infection with T. gondii is of medical concern for certain risk groups. However, epidemiologic studies also suggest a benefit from infection, since allergic diseases are less prevalent in individuals seropositive for T. gondii. Based on these clinical observations, the aim of this thesis was to investigate two different interventional strategies for disease prevention, firstly an approach to prevent T. gondii infection and secondly an approach to study the modulatory potential of T. gondii for allergy prevention.

Therefore, we established a mouse model of non-lethal, chronic T. gondii infection mimicking the course of disease in immunocompetent humans.

Infection in mice presented with high proinflammatory immune responses during the acute stage whereas regulatory responses became more prominent during the chronic phase. The first strategy targeted a new vaccination approach to prevent T. gondii infection and the burden of disease. We systemically immunised mice with T. gondii tachyzoite lysate antigen (TLA) and three selected antigens expressed in different developmental stages of the parasite (SAG1, MAG1 and GRA7). In order to additionally stimulate mucosal immune responses to prevent oral infection, mice got an oral booster with TLA. The burden of infection was significantly reduced only in mice that received TLA immunisation and booster, showing that the antigen extract derived from the whole parasite containing protein, carbohydrate and lipids, rather than the selected protein antigens, induced protective innate and adaptive immune responses. The second strategy took advantage of the parasites immunomodulatory properties and evasion mechanisms to prevent allergy development. Mice were infected with T. gondii oocysts prior to and at the end of sensitisation to the major birch pollen allergen Bet v 1 resulting in suppression of the allergic sensitisation as well as the eosinophilic airway inflammation. The prevention of allergic immune responses was associated with a shift from Th2- towards Th1 responses and an increase of regulatory cells. However, with the intention to develop a prophylactic and therapeutic strategy for human use we wanted to exploit this parasites regulatory capacity without risking the side effects from infection. Hence, we prepared and applied a lysate antigen from T. gondii oocysts before sensitisation to Bet v 1. Indeed, modulation of allergic airway inflammation could also be achieved by application the oocyst lysate antigen. These results are promising for the future development of potent immunomodulators/adjuvants derived from parasites for the prevention and therapy of allergic disease.