Titelaufnahme

Titel
Myeloid heme oxygenase-1 drives metaflammation and insulin resistance in mouse and man / submitted by Alexander Jais
Verfasser / VerfasserinJais, Alexander
Begutachter / BegutachterinEsterbauer Harald
Erschienen2014
Umfanggetr. Zählung : Ill., graph. Darst., Kt.
HochschulschriftWien, Med. Univ., Diss., 2014
Anmerkung
Zsfassung in dt. Sprache
SpracheEnglisch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)Adipositas / Diabetes / Insulinresistenz / Entzündung / Hämoxygenase-1 / Mensch / Maus
Schlagwörter (EN)Obesity / Diabetes / Insulin resistance / Inflammation / Metaflammation / Heme oxygenase-1 / Human / Mouse / Macrophages
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-6942 Persistent Identifier (URN)
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Myeloid heme oxygenase-1 drives metaflammation and insulin resistance in mouse and man [4.25 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

Hämoxygenasen katalysieren den Abbau von Häm, einem potentiell schädlichen Prooxidans. Die induzierbare Isoform Hämoxygenase-1 (HO-1) ist integraler Bestandteil der zellulären Stressantwort und spielt vor allem in Makrophagen eine wichtige zytoprotektive Rolle. Zahlreiche Studien haben Makrophagen als Bindeglied zwischen Fettleibigkeit und Inflammation identifiziert. Hier stellt vor allem die Einwanderung pro-inflammatorischer Makrophagen einen bedeutenden Faktor für eine subakute und chronische Entzündung des Fettgewebes und daraus resultierenden Insulinresistenz dar. Ziel dieser Studie war es, die Expressionwerte von Hämoxygenase-1 (HO-1) im Fettgewebe von adipösen insulin-sensitiven (metabolisch 'gesunden') und adipösen insulin-resistenten (metabolisch 'ungesunden') Patienten zu bestimmen und die Auswirkungen eines selektiven Verlustes von HO-1 in Makrophagen auf die Entwicklung von Adipositas und Diabetes im Mausmodell zu untersuchen. In den Fettgewebsbiopsien konnten wir deutlich erhöhte Expressionwerte von HO-1 in der adipösen insulin-resistenten Kohorte nachweisen, sowie eine positive Korrelation zwischen Insulinresistenz, pro-inflammatorischen Markern und HO-1 aufzeigen. Die selektive Deletion der HO-1 in Makrophagen erfolgte mittels eines konditionalen Knockout-Mausmodells (Macho; HO-1fl/fl X Lysozym-Cre). Die Mäuse wurden über einen Zeitraum von 18 Wochen mit einer Fettdiät (60% kcal aus Fett) gefüttert. Überraschenderweise sind Macho Knockoutmäuse vor Adipositas-induzierter Insulinresistenz und hepatischer Steatose geschützt. Metabolische Tests zeigten eine signifikant verbesserte Glukosetoleranz, niedrigere Plasma-Insulinwerte und eine verminderte Insulinresistenz. Histologische Untersuchung zeigten kleinere Adipozyten und ein signifikant reduziertes enzündliches Infiltrat im Fettgewebe.

Durchflusszytometrie-Analysen der stromal-vaskulären Fraktion des perigonadalen Fettgewebes bestätigten die signifikante Reduktion pro-inflammatorischer Makrophagen. Zusammenfassend zeigt die Untersuchung, dass eine signifikante Korrelation zwischen Insulinresistenz, proinflammatorischer Marker und HO-1 besteht und dass der selektive Verlust von HO-1 in Makrophagen Mäuse vor der Entwicklung von Adipositas, Diabetes und Leberverfettung schützt. Diese Ergebnisse liefern neue diagnostische Möglichkeiten zur Erkennung 'ungesunden' Übergewichtes und könnten die Grundlage für eine Therapie metabolischer Erkrankungen darstellen.

Zusammenfassung (Englisch)

Heme oxygenases catalyze the oxidative degradation of heme, a potentially harmful pro-oxidant. The inducible isoform of heme oxygenase-1 (HO-1) is an integral part of the cellular stress response and plays an important cytoprotective role, especially in macrophages.

Numerous studies identified macrophages as a key mechanistic link between obesity and inflammation. The immigration of pro-inflammatory macrophages is a significant factor for sub-acute and chronic inflammation ('metaflammation') of adipose tissue and the resulting insulin resistance. Aim of this study was to determine the expression levels of heme oxygenase-1 in adipose tissue of obese insulin-sensitive (metabolically 'healthy') and obese insulin-resistant (metabolically 'unhealthy') patients and to examine the effects of a selective loss of HO-1 in macrophages in the development of obesity and diabetes in a mouse model. In adipose tissue biopsies we found significantly increased expression levels of HO-1 in the obese insulin-resistant patient cohort and found a significant positive correlation between insulin resistance, pro-inflammatory markers and HO-1. The selective deletion of HO-1 in macrophages was performed using a conditional knockout mouse model (Macho; HO-1fl/fl X lysozyme-Cre). The mice were fed over a period of 18 weeks with a high fat diet (60% kcal from fat). Surprisingly, Macho knockout mice are protected from obesity-induced insulin resistance and hepatic steatosis. Metabolic tests showed significantly improved glucose tolerance, lower plasma insulin levels and decreased insulin resistance.

Histological examination showed smaller adipocytes and a significantly reduced pro-inflammatory infiltration in adipose tissue. Flow cytometry analysis of the stromal-vascular fraction of perigonadal adipose tissue confirmed the reduction of pro-inflammatory macrophages. In summary, the study shows that a significant correlation between insulin resistance, proinflammatory markers and HO-1 exists and that the selective loss of HO-1 in macrophages protects mice against the development of obesity, diabetes and fatty liver. These results provide new diagnostic capabilities for detecting 'unhealthy' obesity and could form the basis for treatment of metabolic diseases.