Titelaufnahme

Titel
Heme oxygenase-1 in hepatocytes drives insulin resistance in mice and men / submitted by Elisa Wallner
VerfasserEinwallner, Elisa
Begutachter / BegutachterinEsterbauer, Harald
Erschienen2014
Umfang68 Bl. : Ill., graph. Darst.
HochschulschriftWien, Med. Univ., Diss., 2014
SpracheEnglisch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)Hämoxygenase-1 / Hepatozyten / Leber / Insulinresistenz / Adipositas
Schlagwörter (EN)heme oxygenase-1 / hepatocytes / liver / insulin resistance / obesity
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-2815 Persistent Identifier (URN)
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Heme oxygenase-1 in hepatocytes drives insulin resistance in mice and men [2.15 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

Adipositas und Diabetes betreffen mehr als 1.5 Milliarden Menschen weltweit. Interessanterweise zeigen Adipositas und Diabetes nicht immer eine Koinzidenz und die entscheidenden molekularen Determinanten zwischen "gesunden" versus "ungesunden" insulinresistenten adipösen Patienten sind noch unerforscht. Dem Enzym Hämoxygenase-1 (HO-1) wird eine große Bedeutung als Schutzfaktor mit zahlreichen anti-inflammatorischen Eigenschaften zugeschrieben. Interessanterweise konnten Studien zeigen, dass die pharmakologisch erzielte systemische HO-1 Aktivierung Adipositas und Diabetes in Mäusen und Ratten bessern kann. Im Gegensatz dazu zeigte eine rezente Studie über Leber-Irs1/Irs2 Doppelknockout-Mäuse, dass erhöhte HO-1 Spiegel sich nachteilig auf die Funktion der Leberzellen auswirken. Insgesamt gesehen sind die gegenwärtig verfügbaren in vivo Daten also widersprüchlich.

Überraschenderweise fand sich in unseren gesammelten Leberbiopsien von adipösen "gesunden" und "ungesunden" Patienten eine positive Korrelation zwischen HO-1 und Insulinresistenz. Dies bestätigte sich im parallelen Mausexperiment. Adipöse insulinresistente (ob-IR) Mäuse zeigten eine signifikante HO-1 Hochregulierung verglichen mit den adipösen insulinsensitiven (ob-IS) Mäusen. Um die metabolische Rolle von Hepatozyten nun genauer zu erforschen, wurde hierfür eine Hepatozyten-spezifische Knockoutmaus ("Lhoko") generiert. Unter normaler Diät zeigten die Lhoko Mäuse keine Veränderungen in der Lebermorphologie noch in Blutparametern während metabolischen Tests. Nach 16-wöchiger kalorienreicher Ernährung fanden sich keine relevanten Unterschiede im Körpergewicht noch Unterschiede in den Glukosewerten während des oralen Glukosetoleranztests. Interessanterweise waren die Lhoko Mäuse jedoch insulinsensitiver - sie hatten erniedrigte Nüchtern-Insulinspiegel, niedrigere Glukosespiegel im Insulintoleranztest und niedrigere berechnete HOMA-IR bei gleichzeitigem Hinweis auf weniger Leberschädigung. Die Applikation von Insulin direkt in die Portalvene führte bei den adipösen Lhoko Mäusen zu einem induzierten Insulinsignal.

Weiters führte der Knockout von HO-1 in den Hepatozyten zu einer erhöhter mitochondrialer Atmung mit einer erhöhten Reservekapazität.

Dies war gekoppelt mit erhöhten Wasserstoffperoxid (H2O2) Werten, mit einer Hochregulierung des mitochondrialen ROS Detoxifikationssystems und einer Erhöhung der PTP1B Aktivität. Das gegensätzliche Experiment - der akuten Hochregulierung von HO-1 via Adenovirus in C57BL/6J Mäusen unter normaler Diät - führte zu einer getriggerten Glukosetoleranz und Insulinresistenz sowie zu erhöhten HOMA-IR.

Mit dieser Studie konnten wir zeigen, dass der Knockout von HO-1 in Hepatozyten einer Diät induzierten Insulinresistenz entgegenwirkt und dadurch auftretene Begleiterkrankungen wie Steatosis und Leberschäden verhindern werden können. Dies zeigt, dass HO-1 die Entstehung von Insulinresistenz, Leberschäden und weiteren metabolischen Erkrankungen fördert. Somit könnte HO-1 eine neue Targettherapie für metabolische Erkrankungen darstellen.

Zusammenfassung (Englisch)

Obesity and diabetes affect more than half a billion individuals worldwide. Interestingly, the two conditions do not always coincide and the molecular determinants of 'healthy' versus 'unhealthy' insulin resistant obesity remain ill-defined. In vivo studies of various designs demonstrate that systemic activation of the heme oxygenase-1 (Abraham and Kappas) by chemical means ameliorates obesity and diabetes. On the contrary, other data suggest that increased HO-1 levels are detrimental for liver function in metabolic settings important for obesity and diabetes development.

Surprisingly, in matched liver biopsies from obese "healthy" versus "unhealthy" patients we found that HO-1 correlated positively with insulin resistance. In agreement with the human study, comparison of obese insulin resistant (ob-IR) and obese insulin sensitive (ob-IS) mice revealed significantly higher HO-1 mRNA levels in the ob-IR subgroup. To directly assess the role of HO-1 in hepatocytes, we generated hepatocyte-specific HO-1 mutant mice ("Lhoko"). Lhoko mice on normal chow exhibited unchanged liver morphology as well as serum parameters during functional metabolic testing. Lhoko mice showed no difference in high fat diet (HFD)-induced body weight gain nor changes in glucose levels during oral glucose tolerance. However, insulin tolerance, fasting insulin and HOMA-IR indicated significantly increased insulin sensitivity in the HFD-treated Lhoko mice. Additionally, liver damage parameters in Lhoko livers were lower compared to their controls.

Injection of an insulin bolus directly into the portal vein of HFD-treated Lhoko mice leaded to increased activation of insulin signaling pathway. In vitro primary Lhoko hepatocytes exhibited increased basal and maximal respiratory capacity, an increase in intracellular hydrogen peroxide (H2O2), an upregulation of the mitochondrial reactive oxygen species (ROS) detoxification system, a decrease in PTP1B activity and an increase in acute insulin receptor activatability. On the contrary, acute overexpression of HO-1 via HO-1 adenovirus tail vein injection in unchallenged chow fed C57BL/6J mice triggered glucose intolerance, insulin resistance and elevated HOMA-IR.

With this study we show that hepatocyte conditional HO-1 deletion in mice evokes resistance to diet-induced insulin resistance and reduces secondary disease such as steatosis and liver toxicity. This indicates that hepatocyte HO-1 exacerbates insulin resistance, steatosis, liver damage and metabolic disease. These findings identify HO-1 inhibition as a potential therapeutic strategy for metabolic disease.