Titelaufnahme

Titel
Stat3 is a negative regulator of intestinal tumor progression / Applicant: Monica Andrea Musteanu
Verfasser / VerfasserinMusteanu, Monica Andrea
Begutachter / BegutachterinRobert, Eferl
Erschienen2009
Umfang93 S. : Ill., graph. Darst.
HochschulschriftWien, Med. Univ., Diss., 2009
Anmerkung
Abstract, Zsfassung
SpracheEnglisch
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)Dickdarmkrebs / Stat3 / Apc
Schlagwörter (EN)Colorectal cancer / Stat3 / Apc
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-5328 Persistent Identifier (URN)
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Stat3 is a negative regulator of intestinal tumor progression [2.28 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

Dickdarmkrebs ist die 4. häufigste Krebsart weltweit. Er geht aus gutartigen Polypen hervor, die sich zu einer bösartigen Form entwickeln. Intestinale Erkrankungen wie Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn stellen erhebliche Risikofaktoren dar und unterstreichen die Rolle von chronischen Entzündungen bei der Entstehung von Dickdarmkrebs.

Der Transkriptionsfaktor Stat3 wird von entzündungshemmenden und -fördernden Cytokinen wie IL-6 und IL-10 aktiviert und eine anormale Aktivierung von Stat3 konnte bei Dickdarmkrebs beobachtet werden. Es liegt der Schluss nahe, dass durch Entzündungsvorgänge aktiviertes Stat3 das Fortschreiten und die Metastasierung von intestinalen Krebsarten fördert. Wir haben Mäuse mit konditionaler Deletion von Stat3 im Darmepithel erzeugt (Stat3deltaIEC) und mit APCmin Mäusen gekreuzt. APCmin Mäuse tragen eine Punktmutation im APC Gen und stellen ein Modelsystem für Darmkrebs dar.

Durch die Deletion von Stat3 konnte eine Reduktion an frühen Mikroadenomen beobachtet werden. Trotzdem war die Lebenserwartung von Stat3deltaIEC APCmin/+ Mäusen signifikant reduziert. Histologische Analysen zeigten aggressive und invasive Karzinome in Stat3deltaIEC APCmin/+ Mäusen. Interessanterweise beeinflußte das Fehlen von Stat3 in Tumoren von APCmin/+ Mäusen die Apoptose und die Angiogenese nicht signifikant, förderte aber die Zellproliferation. Eine genomweite Expressionsanalyse in Stat3-defizienten Tumoren deutet darauf hin, dass Stat3 den Verlauf von Darmkrebs über das Zelladhäsionsmolekül Ceacam1 negativ reguliert. Unsere Daten zeigen, daß Stat3 ein negativer Regulator bei der Progression von Darmkrebs ist. Das muß bei Darmkrebstherapien, die auf Stat3 abzielen, berücksichtigt werden, um schädliche Effekte zu vermeiden.

Zusammenfassung (Englisch)

Colorectal cancer (CRC) represents the forth most common form of cancer worldwide and is thought to arise from benign adenomatous polyps that progress to malignancy. Diseases such as ulcerative colitis or Crohn's disease are significant risk factors which underlines the impact of chronic inflammation on CRC. The transcription factor Stat3 (signal transducer and activator of transcription 3) is activated by pro- and anti- inflammatory cytokines such as IL-6 and IL-10 and its aberrant activation was observed in CRC. Therefore inflammation mediated activation of Stat3 has been considered to promote progression and metastasis of intestinal cancers. We investigated the role of Stat3 in intestinal tumors using mice with conditional ablation of Stat3 in intestinal epithelial cells (Stat3deltaIEC). In the APCmin mouse model of intestinal cancer, genetic ablation of Stat3 reduced the multiplicity of early microadenomas. However, loss of Stat3 promoted tumor progression at later stages leading to formation of invasive carcinomas which significantly shortened the lifespan of Stat3deltaIEC APCmin/+ mice. Interestingly, loss of Stat3 in tumors of APCmin/+ mice had no significant impact on cell survival and angiogenesis but promoted cell proliferation. A genome-wide expression analysis of Stat3-deficient tumors suggested that Stat3 negatively regulates intestinal cancer progression via the cell adhesion molecule Ceacam1. Our data suggest that Stat3 negatively regulates progression of intestinal tumors. Therefore, detrimental effects on tumor progression have to be considered upon therapeutic targeting of the Stat3 signalling pathway in intestinal cancer.