Titelaufnahme

Titel
Transcriptional control mechanisms of Cd8a gene expression in naïve and effector CD8+ [CD8 hoch +] T cells / submitted by Hammad Hassan
VerfasserHassan, Hammad
Begutachter / BegutachterinEllmeier, Wilfried
Erschienen2011
Umfang89 Bl. : Ill., graph. Darst.
HochschulschriftWien, Med. Univ., Diss., 2011
Anmerkung
Zsfassung in dt. Sprache
SpracheEnglisch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)cytotoxische T Zellen / + / Runx / Enhancer E8I
Schlagwörter (EN)cytotoxic T cells / + / Runx / Enhancer E8I
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-6027 Persistent Identifier (URN)
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Transcriptional control mechanisms of Cd8a gene expression in naïve and effector CD8+ [CD8 hoch +] T cells [6.39 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

In meiner Dissertation habe ich untersucht, ob die Expression von CD8 in aktivierten CD8+ Effektor-T-Zellen im Vergleich zu naïven CD8+ T-Zellen unterschiedlich reguliert wird. Das ist eine wichtige Fragestellung, da die Expression von CD8 mit der Entwicklung von zytotoxischen T-Zellen korreliert und daher Faktoren, die die CD8 Expression regulieren, auch an der Entstehung von zytotoxischen Effektorzellen beteiligt sein könnten. Im Rahmen meiner Studien konnte ich einen bisher nicht beschriebenen Mechanismus identifizieren, der für die Aufrechterhaltung der CD8[alpha] Expression in CD8+ Effektor-T-Zellen entscheidend ist. Für diesen regulatorischen Steuerungsmechanismus waren sowohl der Cd8 Enhancer E8I als auch Mitglieder der Runx-Transkriptionsfaktor-Familie notwendig, da sowohl E8I-defiziente als auch Runx-defiziente CD8+ T-Zellen nach Aktivierung im Vergleich zu Wildtyp Zellen geringere Cd8a Genexpression zeigten.

Dieser Prozess ist zum Teil auf epigenetischer Ebene reguliert, da der Verlust der Cd8a Genexpression in E8I- defizienten Zellen mit einer Erhöhung von repressiven Histonmodifikationen am Cd8a Promoter einherging, und der Verlust der Cd8a Expression durch Histondeazetylierungsinhibitoren blockiert werden konnte.

Zusätzlich konnten wir zeigen, dass die verschiedenen Runx Faktoren mit den Cd8a und Cd8b Gen-loci assoziiert sind, was auf eine direkte Kontrolle der Cd8 loci durch die Runx Familie hinweist.

Schlussendlich haben unsere Studien auch gezeigt, dass die Cd8a Genexpression aufrechterhalten bleibt, wenn der Runx Bindungspartner CBF[beta] nach Aktivierung konditionell deletiert wurde. Unsere Daten zeigen daher, dass während der Aktivierung von CD8+ T-Zellen eine E8I-abhängige epigenetische Modifizierung am Cd8a locus stattfindet, und dass Runx Transkriptionsfaktoren notwendig sind, die CD8[alpha] Expression während der CD8+ Effektordifferenzierung zu steuern. Diese regulatorischen Prozesse führen dann zu einer Runx-unabhängigen Aufrechterhaltung der CD8 Expression in CD8+ Effektor-T-Zellen.

Zusammenfassung (Englisch)

Multiple studies have revealed that CD4 and CD8 expression is tightly linked with the phenotype of the mature T cells and it has been shown that common factors regulate CD4/CD8 lineage choice and coreceptor expression. Thus, a better characterization of coreceptor gene expression will enhance our understanding of CD4/CD8 lineage choice and also T cell function.

On conventional T cells, CD8 usually consist of CD8[alpha] and CD8[beta]heterodimers (encoded by the closely linked Cd8a and Cd8b1 genes, respectively), and the expression of the Cd8 genes during T cell development is regulated by the activity of at least five different Cd8 enhancers (E8I-E8V). The aim of my PhD thesis was to investigate whether the expression of CD8 in activated CD8+ T cells is differentially regulated compared to naïve CD8+ T cells. In my PhD thesis I could identify a novel transcriptional program regulating CD8 expression during CD8+ effector T cell differentiation in a manner that is distinct from naïve T cells. The Cd8 enhancer E8I and Runx complexes were required for the establishment of this regulatory circuit, since E8I- or Runx complexes-deficient CD8+ T cells down- regulated CD8[alpha] expression during activation. This correlated with enhanced repressive histone marks at the Cd8a promoter in the absence of E8I, and the down- regulation of CD8[alpha] expression could be blocked by treating E8I-deficient CD8+ T cells with the histone deacetylase inhibitor trichostatin A. Moreover, Runx complexes bound the Cd8ab gene cluster in activated CD8+ T cells, suggesting direct control of the Cd8a locus.

However, CD8+ effector T cells maintained high levels of CD8[alpha] when CBF[beta] was conditionally deleted after activation. Thus, our data suggest that the induction of this effector T cell-specific regulatory program for Cd8a gene expression requires E8I-dependent epigenetic programming of the Cd8a locus and Runx complexes function during T cell activation, leading to Runx complexes- independent maintenance of CD8[alpha] expression in effector T cells.