Titelaufnahme

Titel
Anticancer activity and targeted delivery of metal-based drugs / submitted by Mag. rer. nat. Kushtrim Kryeziu
Weitere Titel
Anticancer activity and targeted delivery of metal-based drugs
Verfasser / VerfasserinKryeziu, Kushtrim
Begutachter / BegutachterinBerger, Walter
ErschienenWien, May 2016
UmfangXII, 260 Seiten
HochschulschriftMedizinische Universität Wien, Univ., Dissertation, 2016
Anmerkung
Zusammenfassung in deutscher Sprache
Abweichender Titel laut Übersetzung der Verfasserin/des Verfassers
SpracheEnglisch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)Krebs / Metallhaltige Arzneimittel / Arsen / Ruthenium / Platin
Schlagwörter (EN)cancer / metal drug / arsenic / ruthenium / platinum
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-7195 Persistent Identifier (URN)
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Anticancer activity and targeted delivery of metal-based drugs [19.58 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

Metallhaltige Arzneimittel waren immer Teil der medizinischen Krebsbehandlung. Somit gehören arsenhaltige Substanzen zu den ältesten Krebstherapien, die noch heute in Verwendung sind. Der Erfolg der platinbasierten Chemotherapie brachte einen Durchbruch in der Krebsbehandlung und hat somit das Interesse an anderen metallhaltigen Substanzen geweckt. Dies führte auch zu der Evaluierung vielversprechender, rutheniumhaltiger Substanzen, die inzwischen in der Klinik getestet werden. Die Aktivität der metallhaltigen Arzneimittel ist dennoch oft durch starke Nebenwirkungen bzw. durch intrinsische- und erworbene Therapieresistenz beschränkt. Um die Aktivität der metallhaltigen Therapeutika zu verbessern, ist daher ein besseres Verständnis der Wirkungsmechanismen als auch ihre Weiterentwicklung nötig. In dieser Arbeit wurden vielversprechende bzw. bereits zugelassene Therapien die Arsen, Ruthenium und Platin enthalten, auf deren Wirkung gegen Krebs untersucht. Strategien wie Kombination mit anderen Medikamenten, Nanoformulierung sowie Strukturmodifikationen wurden angewendet um Aktivität der Verbindungen zu erhöhen, Resistenzentwicklung zu verhindern und Nebenwirkungen zu senken. Substanzkombinationen wie ATO mit Erlotinib sowie KP1339 mit Sorafenib wurden als synergistische Behandlungen in unterschiedlichen Zellmodellen identifiziert, die auch eine klinische Signifikanz aufgewiesen haben. Die synergistische Kombination mit ATO mit Erlotinib basierte auf erhöhter DNA Schädigung und synthetischer Letalität. Diese Kombination erwies sich als eine vielversprechende Behandlungsoption in Krebsarten mit intrinsischen Resistenz gegen ATO. Interessanterweise führte erworbene ATO Resistenz zu einem aggressiveren Phänotyp des untersuchten A2780ATO Zellmodels, welche auf erhörter Expression des Met Onkogen basierte. Die Kombination von KP1339 mit Sorafenib war vor allem in Zellmodellen des hepatozellulären Karzinoms besonders wirksam. Die Aktivität dieser Kombination beruhte auf gegenseitiger Förderung der intrazellulären Substanzakkumulation, als auch auf der Inhibierung der KP1339-induzierten p38 Zellüberlebenssignalweges durch Sorafenib. Bezüglich der Pharmakokinetik erwiesen sich bioabbaubare, Tween 80 beschichtete PLA Polymere als geeignete Transportsysteme für das rutheniumhaltige KP1019. Hierdurch wurde Stabilisierung der Aktivität sowie die verbesserte Wasserlöslichkeit dieser Substanz in aktiver Form ermöglicht. Zusätzlich resultierte die Konjugation neuartiger PtIV Pro-drugs an poly(organo)phosphazene Polymere im Vergleich zur jeweilig freien Substanz in einer erhörten Aktivität. Schließlich führten Strukturmodifizierungen neuartiger Organorutheniumkomplexe mit verschiedenen Liganden zu unterschiedlichen Wirkungsmechanismen. Zusammenfassend deuten diese Studien darauf hin, dass metallhaltige Substanzen vielversprechende Krebstherapien sind, die durch Strukturmodifizierungen, synergistische Kombinationen mit gezielten Krebstherapien sowie beladen an abbaubare Substanzträger für tumorgezielte Therapie noch weiterentwickelt werden können

Zusammenfassung (Englisch)

Metal-based drugs have always been an integrative part of anticancer treatment regimens. Accordingly, arsenic-containing medicines represent one of the oldest anticancer remedies that are still in use today. Additionally, the impact of platinum-based drugs changed the paradigm of cancer treatment and raised interest in other metals. Thus, ruthenium-containing drugs came into focus of interest resulting in promising candidates for clinical testing. Nevertheless, activities of metal-based drugs are often limited by intrinsic and acquired resistance mechanisms or adverse effects. Therefore, to improve therapeutic potential of metal-based drugs, a better understanding of their mechanisms of action for further development is needed. In this thesis, promising representatives of approved and novel metal-based drugs containing arsenic, ruthenium and platinum were analyzed for their anticancer activity. Strategies such as drug combinations, polymeric nanoformulations, and drug structure modifications were employed to increase their anticancer activity, overcome drug resistance, and reduce side effects. The combinations of ATO and erlotinib, as well as KP1339 and sorafenib, were identified as potential synergistic treatments for different human cancer models with clinical significance. The synergistic combination with ATO and erlotinib was based on increased DNA damage and synthetic lethality. This combination proved itself as promising treatment option in cancers with intrinsic resistance against ATO. Interestingly, acquired resistance against ATO led to a more aggressive phenotype of the investigated resistant model (A2780ATO) which was based on Met oncogene addiction. The anticancer activity of KP1339 and sorafenib combination treatment was primarily effective in hepatocellular carcinoma cell models, but also other tumor types. This combination was based on increased drug accumulation of both drugs as well as sorafenib-mediated inhibition of KP1339-induced p38 survival signaling. Regarding pharmacokinetics, biodegradable polymeric PLA covered with Tween 80 was shown as an appropriate delivery system that improved activity and aqueous drug stability of the ruthenium compound KP1019 in its active form. In addition, conjugation of novel PtIV prodrugs with poly(organo)phosphazene polymers showed increased anticancer activities compared to their respective free drugs. Finally, structural modifications of novel organoruthenium complexes were shown to exhibit different modes of action tightly related to ligands exchanged from the core structure. Summarizing, these studies suggest that metal-based drugs are promising anticancer therapeutics that can be further improved in their anticancer activity by structural modifications, combination with targeted therapeutics, as well as application of biodegradable drug carriers for targeted delivery