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Bibliographic Metadata

Title
Epithelial cell signaling in radiation-induced oral mucositis as a basis for biological targeting - preclinical studies / by Dipl.-Ing. (FH) Sylvia Gruber
Additional Titles
Epitheliale Signaltransduktion in Strahlen-induzierter oraler Mukositis als Grundlage für biologisch zielgerichtete Therapie - preklinische Untersuchungen
AuthorGruber, Sylvia
CensorDörr, Wolfgang
PublishedWien, 2016
Description130 Seiten : Illustrationen
Institutional NoteMedizinische Universität Wien, Dissertation, 2016
Annotation
Zusammenfassung in deutscher Sprache
Abweichender Titel laut Übersetzung der Verfasserin/des Verfassers
LanguageEnglish
Bibl. ReferenceOeBB
Document typeDissertation (PhD)
Keywords (DE)oral mucositis / radiotherapy / head-and-neck cancer / normal tissue side effects / mouse model / signaling
Keywords (EN)Orale Mukositis / Radiotherapie / Kopf-Hals Krebs / Normalgewebsnebenwirkungen / Maus Model / Signaltransduktion
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-7890 Persistent Identifier (URN)
Restriction-Information
 The work is publicly available
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Epithelial cell signaling in radiation-induced oral mucositis as a basis for biological targeting - preclinical studies [1.61 mb]
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Classification
Abstract (German)

Krebs ist eine der Haupttodesursachen in Industrieländern. Kopf-Hals-Tumoren repräsentieren die fünft-häufigste maligne Erkrankung weltweit, mit mehr als 600.000 neu diagnostizierten Fällen und über 350.000 Kopf-Hals-Tumor-assoziierten Todesfällen pro Jahr. Operation, Radio- und Chemotherapie sind die Standardmethoden der Tumortherapie. Eine kurative Radio(chemo)therapie ist unvermeidlich mit einem gewissen Risiko für frühe und späte Nebenwirkungen verbunden. Die orale Mukositis, welche sich klinisch als ulzerative Läsionen in der Mundhöhle repräsentiert, ist die häufigste und oftmals dosislimitierende frühe Nebenwirkung während der Radio(chemo)therapie von Kopf-Hals-Tumoren. Die Mundschleimhaut ist ein typisches Umsatzgewebe, charakterisiert durch ein präzise reguliertes Gleichgewicht zwischen permanenter Proliferation in den germinativen Gewebsschichten und Zellverlust an der Oberfläche. Die orale Mukositis ist hauptsächlich auf eine strahlen-induzierte Hemmung der Zellproliferation zurück zu führen. Neuere Studien zeigen jedoch ein multifaktorielles Szenario, mit einer Vielzahl an Veränderungen in mehreren Zellpopulationen und Gewebsbereichen, einhergehend mit Entzündungsvorgängen, vaskulären Veränderungen und einer Umstrukturierung der extrazellulären Matrix. Die Abklärung der spezifischen, strahleninduzierten und/oder -modulierten Signaltransduktion erlaubt möglicherweise die Identifikation der klinischen Bedeutung dieser Veränderungen, sowie die Entwicklung neuer, auf der entsprechenden Biologie basierenden Strategien zur Mukositisprophylaxe und -behandlung.

Auf Basis dieser Überlegungen wurde Pentoxifyllin (PTX) in einem etablierten, weithin anerkannten präklinischen Mausmodel der strahleninduzierten oralen Mukositis getestet. PTX ist ein unspezifischer Phosphodiesterasehemmer mit vielfachen biologischen Wirkungen, einschließlich der Modulation von Blutfluss und Entzündungsvorgängen.

Die Wirkung von PTX auf die strahleninduzierte orale Mukositis wurde zuerst in funktionellen Studien untersucht. Diese umfassten eine fraktionierte Bestrahlung der Schnauzen der Tiere mit täglich 3 Gy über eine (Tage 0-4) oder zwei (Tage 0-4, 7-11) Wochen. Alle Fraktionierungsprotokolle wurden durch lokal auf die Zungenunterseite applizierte, gestaffelte Einzeldosen abgeschlossen, die jeweils an Tag 7 oder 14 verabreicht wurden, um die klinisch manifeste orale Mukositis auszulösen. PTX wurde über verschiedene Zeitintervalle verabreicht. Die Dosisabhängigkeit der Inzidenz der ulzerativen Läsionen, entsprechend Grad 3 einer konfluierenden oralen Mukositis, stellte den primären Endpunkt der funktionellen Studien dar. Sekundärendpunkte umfassten die Latenzzeit bis zur Erstdiagnose, sowie die Dauer der klinisch manifesten Ulzerationen.

In weiterführenden, mechanistischen Studien wurden die biologischen Effekte von PTX immunhistochemisch untersucht. Dafür wurde in einem weiteren Experiment eine fraktionierte Bestrahlung über einen Zeitraum von 2 Wochen (Tage 0-4, 7-11), entweder alleinig (Kontrollen) oder in Kombination mit PTX, durchgeführt. Die Zungen von jeweils 3 Mäusen wurden an jedem zweiten Tag von Tag

Abstract (English)

Cancer is one of the leading causes of death in industrial nations.

Head-and-neck tumours (HNT) represent the fifth most frequent malignancy worldwide, with more than 600.000 newly diagnosed cases and over 350.000 HNT-related deaths per year. Surgery, radio- and chemotherapy are the standard methods for tumour treatment. Curative radio(chemo)therapy is unavoidably associated with a certain, accepted risk of early and late side effects. Oral mucositis, clinically dominated by ulcerative lesions in the oral cavity, is the most frequent and often dose-limiting early side effect during radio(chemo)therapy of HNT.

The oral mucosal epithelium is a typical turn-over tissue, characterized by a precisely regulated equilibrium between continuous proliferation in the germinal tissue compartments and cell loss from the outer surface. Oral mucositis is predominantly based on radiation-induced impairment of epithelial proliferation. However, recent studies revealed a rather multifactorial scenario, with a variety of changes in various cell populations and tissue compartments, including inflammation, vascular alterations and extracellular matrix reorganisation. The relevance of these changes for the clinical manifestation of (ulcerative) oral mucositis is not fully characterized, yet. Targeting of specific, radiation-induced and/or -altered signaling pathways offers an opportunity to identify and investigate such changes, demonstrate their relevance and eventually develop new, biology-based strategies for the prophylaxis and treatment of oral mucositis. Based on these considerations, pentoxifylline (PTX) was chosen to be tested in an established and well accepted preclinical mouse model of radiation-induced oral mucositis. PTX is an unspecific phosphodiesterase inhibitor with multiple biological effects, including modulation of blood flow. The effect of PTX was first investigated in functional studies, assessing its impact on the radiation dose-dependent incidence of oral mucositis. These functional studies comprised daily fractionated irradiation protocols, applied percutaneously to the snouts of the animals with 3 Gy per day over one (days 0-4) or two weeks (days 0-4, 7-11), respectively. All fractionation protocols were terminated by local graded single dose irradiations on days 7 or 14, respectively, in order to generate clinically manifest oral mucosits. PTX was administered over various time intervals. The primary endpoint of these functional studies was the dose-dependence of the incidence of ulcerative lesions, corresponding to grade 3 confluent oral mucositis. Secondary endpoints were the latent time to first diagnosis as well as the duration of clinically manifest ulcers.

In further, mechanistic studies, the biological effects of PTX were analysed immunohistochemically. Therefore, fractionated irradiation over two weeks (days 0-4, 7-11) was administered alone (controls) or in combination with PTX treatment. Tongues of 3 mice were excised every second day, from day

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