Titelaufnahme

Titel
Protein-biochemical characterization of the mode of action of SGS742, a GABAB receptor antagonist, in spatial memory formation / author Berta Sunyer Carreras-candi
VerfasserSunyer Carreras-Candi, Berta
Begutachter / BegutachterinLubec, Gert
Erschienen2009
UmfangVIII, 97 Bl. : Ill., graph. Darst.
HochschulschriftWien, Med. Univ., Diss., 2009
Anmerkung
Zsfassung in dt. Sprache
SpracheEnglisch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)SGS742 / räumliche Gedächtnis / Morris Wasserlabyrinth / Proteomics / Massenspektrometrie
Schlagwörter (EN)SGS742 / spatial memory / Morris water maze / proteomics / mass spectrometry
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-4803 Persistent Identifier (URN)
Zugriffsbeschränkung
 Das Werk ist frei verfügbar
Dateien
Protein-biochemical characterization of the mode of action of SGS742, a GABAB receptor antagonist, in spatial memory formation [1.12 mb]
Links
Nachweis
Klassifikation
Zusammenfassung (Deutsch)

SGS742 ist ein GABAB Antagonist, von dem gezeigt wurde, dass er das räumliche Gedächtnis bei Nagetieren verbessert. Obwohl bekannt ist, dass sich verschiedene Mäusestämme deutlich in ihren kognitiven Funktionen unterscheiden, wurden bisher, mögliche stammspezifische Unterschiede in der Wirksamkeit von SGS742 noch nicht systematisch untersucht. Weiters sind die der kognitionsfördernden Wirkung zugrunde liegenden neurobiologischen Mechanismen, noch nicht völlig geklärt.

Ziel dieser Studie war es deshalb, die Wirkung von SGS742 in verschiedenen Mäusenstämmen zu untersuchen und mittels proteomischer Methodik, Einblicke in die neurobiolgischen Grundlagen des Wirkmechanismus zu gewinnen.

Mäusen jedes Stammes wurde SGS742 oder Kochsalzlösung intraperitonial injiiziert. Die Tiere wurden dann im Morris Water Maze (MWM) auf Lern- und Gedächtnisfähigkeit getestet. Es stellte sich heraus, dass SGS742 die Lern- und Gedächtnisfähigkeit in der Konsolidierungsphase in einem ingezüchteten (C57BL/6J) und in einem nicht ingezüchteten (OF1) Mausstamm, verbesserte. Um nach Effektor-Proteinen, die möglicherWeise zur Vermittelung der Gedächtnisverbesserung durch SGS742 beitragen, zu suchen, wurde von OF1 Mäusen (SGS742, oder Kochsalz (NaCl)-Kontrolle, jeweils experimentelle Gruppen und yoked Kontrollgruppen) nach erfolgter Testung im MWM der Hippokampus entommen und das Proteinexpressionsmuster mittels proteomischer Methodik untersucht. Die extrahierten Proteine wurden durch zwei-dimensionale Gelelektrophorese getrennt und die einzelnen Proteinspots in allen Gruppen computerunterstützt quantiffiziert. Jene Spots die signifkant unterschiedliche Intensität zwischen den Gruppen aufwiesen, wurden durch Massenspektrometrie (nano- ESI (Q-TOF)-MS/MS) identifiziert. Es konnten zahlreiche Proteinspots identifiziert werden, die nur in der SGS742-behandelten, im MWM getesteten Gruppe verändert waren. Darunter waren Signalproteine, Chaperone und metabolische Proteine. Zusammenfassend kann gesagt werden, dass SGS742 das räumliche Gedächtnis in zwei verschiedene Mäusestämmen verbessert hat. Proteomische Analysen zeigten, dass mehrere Proteine, die zuvor noch nicht mit der Wirkung von SGS742 in Verbindung gebracht wurden, und zum Teil nicht einmal mit Lernen und Gedächtnis im allgemein, mit dieser Steigerung der Gedächtnisleistung in Zusammenhang stehen.

Diese Ergebnisse können dazu beitragen, die neurbiologischen Grundlagen der kognitiven Leistungssteigerung durch SGS742, aufzuklären.

Zusammenfassung (Englisch)

SGS742 is a GABAB receptor antagonist that has been reported to increase spatial memory in rodents. However, memory enhancing effects of SGS742 have not been systematically assessed in different strains so far and indeed various mouse strains show different cognitive abilities. Moreover, although cognitive enhancement by SGS742 has been well-documented in different species, the mechanisms of action involved are not fully elucidated.

The aim of the study was therefore to examine the effect of SGS742 in different mouse strains and to correlate the enhancing effect with hippocampal protein levels. Mice were administered SGS742 or saline solution intraperitonial and tested in the Morris Water Maze (MWM). SGS742 enhanced performance in the MWM in an inbred strain, C57BL/6J, and in an outbred strain, OF1. In order to search for tentative effector proteins that are associated with cognitive enhancement by SGS742, OF1 mice hippocampi were used for a gel based proteomic approach.

Proteins were extracted, run on two dimensional gel electrophoresis and spots quantified. Significantly different protein spots between SGS742 and control group were identified by nano-ESI (Q-TOF)-MS/MS. Several signalling, chaperone and metabolic enzyme proteins were linked to memory enhancement using yoked controls to rule out possible confounding factors. In summary, SGS742 led to spatial memory enhancement in two mouse strains and several proteins were related to the enhancement observed. Most of these proteins have not been correlated with memory enhancement by SGS742 to date and some of them are for the first time being related to memory processes. Therefore, the results obtained will help for a better understanding of the mechanism of action of SGS742 and propose an involvement of these proteins in spatial memory leading to possible new targets for future pharmaceutical treatments.