Titelaufnahme

Titel
The functional role of hedgehog signaling activation in mature adipocytes / submitted by Sabine Amann
Verfasser / VerfasserinAmann, Sabine
Begutachter / BegutachterinEsterbauer, Harald
Erschienen2013
Umfang80 S. : Ill., graph. Darst.
HochschulschriftWien, Med. Univ., Diss., 2013
Anmerkung
Zsfassung in dt. Sprache
SpracheEnglisch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)Hedgehog Signalweg / Warburg / Stoffwechsel / Glukoseaufnahme
Schlagwörter (EN)hedgehog signaling / Warburg / metabolism / glucose uptake
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-5569 Persistent Identifier (URN)
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The functional role of hedgehog signaling activation in mature adipocytes [14.26 mb]
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Klassifikation
Zusammenfassung (Englisch)

The biological functions of hedgehog signaling encompass not only its well-defined role in embryonic development and tissue homeostasis, but its dysregulation is further implicated in a variety of human cancers. Previously, the hedgehog pathway has been identified as a differential regulator of white and brown adipocyte differentiation.

Fat-specific hedgehog mutant mice displayed almost complete lipoatrophy of their white fat compartment. Increased glucose uptake in the residual white adipose tissue depots of these mice raised the question whether hedgehog might also have implications on regulating metabolism in mature adipocytes. Therefore, the aim of this thesis was to elucidate the functional role of hedgehog activation in adipocytes. In the work presented here, we show that hedgehog signaling initiates reprogramming of cellular metabolism. A novel signaling axis dependent on the transmembrane receptor Smoothened (Smo) induces increased glucose consumption and metabolic rerouting within minutes of ligand binding, a finding initially uncovered in adipocytes. Upon Smo activation, metabolism is reconfigured to a Warburg-like state via extracellular Ca2+ influx that leads to activation of Camkk2 and, together with its second upstream kinase Lkb1 to subsequent activation of Ampk, a master regulator of cellular energy homeostasis. Thus, this mechanism represents a novel non-canonical hedgehog signaling pathway. Further, this Smo-Ampk axis can be uncoupled from canonical signaling by Smo modulators. We identified cyclopamine, a classic hedgehog antagonist, to be capable of concomitant inhibition of canonical and activation of non-canonical signaling, representing a new class of "selective partial agonists". In addition, the system remains intact in vivo, inducing glucose uptake independently of insulin. Intriguingly, activation of the Smo-Ampk axis triggers glucose uptake in muscle and brown adipose tissue specifically. These findings provide fundamental insight into Smo signaling and have substantial implications for the development and design of hedgehog modulators such as cancer therapeutics. Considering the rapidly rising incidence of obesity and related metabolic disorders such as type 2 diabetes currently affecting more than 10% of world's population, and the concomitant need for treatment strategies, these data further provide a new therapeutic avenue for these diseases.

Zusammenfassung (Deutsch)

Die biologischen Funktionen des Hedgehog Signalweges sind nicht nur durch seine klassische Rolle während Embryonalentwicklung und Gewebshomöostase definiert, sondern auch durch seine Beteiligung an der Entstehung verschiedener Krebserkrankungen des Menschen. Vor kurzem wurde der Hedgehog Signalweg darüber hinaus als Regulator der Adipozytendifferenzierung identifiziert, wobei hier gezielt nur die Entstehung des weißen Fettgewebes blockiert wird. Mäuse mit einer fettspezifischen Hedgehog-Mutation weisen eine fast vollständige Lipoatrophie des weißen Fettgewebes auf, wogegen das braune Fettdepot erhalten bleibt. Interessanterweise besitzen diese Mäuse aber das Potential, mehr Glukose in ihr noch vorhandenes weißes Fettgewebe aufzunehmen. Diese Beobachtung warf die Frage auf, ob Hedgehog möglicherweise auch in die Stoffwechselregulation adulter Adipozyten involviert ist. Das Ziel dieser Dissertation war darum, die funktionelle Rolle des Hedgehog Signalweges in Adipozyten aufzuklären. In der vorliegenden Arbeit zeigen wir, dass die Aktivierung des Hedgehog Signalweges zu einer Reprogrammierung des zellulären Stoffwechsels führt. In Abhängigkeit des Transmembranrezeptors Smoothened (Smo) induziert eine neuartige Signalachse innerhalb von Minuten vermehrten Glukoseverbrauch und eine Neuausrichtung des Stoffwechsels, was zunächst in Adipozyten gezeigt werden konnte. Über das Einströmen von extrazellulärem Ca2+, Ampk und deren Regulatoren Lkb1 und Camkk2 wird der Stoffwechsel durch Aktivierung von Smo auf einen Warburg-ähnlichen Zustand umgestellt. Diese Smo-Ampk Achse repräsentiert einen neuen, nicht-kanonischen Hedgehog Signalweg, der darüber hinaus durch die Verwendung von Smo Modulatoren unabhängig vom klassischen kanonischen Signalweg aktiviert werden kann. Der klassische Hedgehog Antagonist Zyklopamin wurde durch seine Fähigkeit bei gleichzeitiger Inhibierung des kanonischen Signalweges den nicht-kanonischen Signalweg zu aktivieren, als "selektiver partieller Agonist" identifiziert. Auch in vivo ist das beschriebene System vorhanden und kann durch Aktivierung der Smo-Ampk Achse Insulin-unabhängig die Aufnahme von Glukose induzieren, wobei diese interessanterweise spezifisch von der Skelettmuskulatur sowie braunem Fett aufgenommen wird. Zusammengefasst eröffnen diese Erkenntnisse grundlegende Einsichten in die Signalweiterleitung durch Smo. Zudem ergibt sich daraus ein wesentlicher Einfluss auf die Entwicklung und das Design von Hedgehog Modulatoren. In Anbetracht der Zunahme von Adipositas und damit zusammenhängender Stoffwechselerkrankungen wie Typ 2 Diabetes und der damit einhergehenden Notwendigkeit von Behandlungsstrategien, liefern diese Ergebnisse neue therapeutische Möglichkeiten.