Titelaufnahme

Titel
Role of proresolving lipid mediators in obesity-induced adipose tissue inflammation and associated metabolic complications / submitted by Angelika Neuhofer
Verfasser / VerfasserinNeuhofer, Angelika
Begutachter / BegutachterinStulnig, Thomas
Erschienen2014
UmfangX, 117 Bl. : Ill., graph. Darst., Kt.
HochschulschriftWien, Med. Univ., Diss., 2014
Anmerkung
Zsfassung in dt. Sprache
Quelle der Aufnahme
Diabetes. 2013 Jun;62(6):1945-56
SpracheEnglisch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)Adipositas / Fettgewebsentzündung / Resolutions-induzierende Lipidmediatoren / Insulinresistenz
Schlagwörter (EN)Obesity / Adipose tissue inflammation / proresolving lipid mediators / Insulin resistance
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-7073 Persistent Identifier (URN)
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Role of proresolving lipid mediators in obesity-induced adipose tissue inflammation and associated metabolic complications [5.62 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

Fettleibigkeit (Adipositas) induziert eine chronische subklinische Entzündung im Fettgewebe, welche wesentlich zur Entstehung von Adipositas-assoziierten metabolischen Komplikationen wie Insulinresistenz und Diabetes mellitus Typ 2 beiträgt. Chronische Entzündungen sind zum Teil die Folge einer gestörten aktiven Beendigung von entzündlichen Prozessen, z.B. aufgrund eines lokalen Mangels an "spezialisierten Resolutions-induzierenden Lipidmediatoren" (SPMs). SPMs, wie Resolvine, Protectine und Lipoxine werden aus den langkettigen mehrfach ungesättigten n-3 Fettsäuren (PUFA) Eicosapentaen- und Docosahexaensäure (EPA und DHA) oder der n-6 PUFA Arachidonsäure gebildet und fördern die Resolution d.h. die aktive Beendigung von Entzündungen. Mögliche Veränderungen von SPMs und/oder SPM Vorstufen im adipösen Fettgewebe könnten zur Entstehung der chronischen Adipositas- induzierten Fettgewebsentzündung beitragen und dadurch eine Grundlage für potenzielle therapeutische Maßnahmen darstellen. Zuerst wurde die Auswirkung von Adipositas auf die Konzentration von SPMs und SPM Vorstufen im Fettgewebe von zwei adipösen Mausmodellen (einem genetischen und Diät-induzierten Adipositas Modell) mittels HPLC-Tandem- Massenspektrometrie analysiert. Zudem untersuchte ich, ob eine diätetische Behandlung mit SPM Vorläufern (n-3 und n-6 PUFA) sowie eine direkte Applikation von SPMs oder SPM Vorstufen Entzündungen und metabolische Störungen bei Adipositas verbessern. Adipositas führte zu einer signifikanten Verringerung von 17-hydroxy-DHA (17-HDHA, Resolvin D1 Vorstufe und Protectin D1 Stoffwechselmarker), Protectin D1 und 15- Hydroxyeicosatetraensäure (Lipoxin Vorläufer) im Fettgewebe von adipösen Mäusen verglichen zu schlanken Kontrollen. Eine diätetische Behandlung mit den n-3 PUFA EPA und DHA verbesserte die endogene Synthese von aus n-3 PUFA gebildeten SPMs and ihren Vorstufen in adipösen Mäusen, während die Fettgewebsentzündung verringert und die Insulinsensitivität verbessert war. Darüber hinaus reduzierte die direkte Applikation von 17-HDHA die Expression von inflammatorischen Zytokinen im Fettgewebe möglicherweise aufgrund einer verringerten NF-kappaB Aktivierung und verbesserte die Glukosetoleranz sowie die Insulinsensitivität in adipösen Mäusen. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass ein Adipositas-assoziierter Mangel an bestimmten SPMs und ihren Vorläufern die Entstehung von chronischen Entzündungen im Fettgewebe fördert. Ferner könnte 17-HDHA eine neue Behandlungsstrategie für Adipositas- assoziierte Komplikationen darstellen.

Zusammenfassung (Englisch)

Obesity induces a chronic low-grade inflammation that originates from the adipose tissue and plays a crucial role in the development of obesity-driven metabolic complications, including insulin resistance and type 2 diabetes. Chronic inflammation is partly a consequence of failing to actively resolve inflammation, e.g. due to a local lack of so-called "specialized proresolving lipid mediators" (SPMs). SPMs, like resolvins, protectins and lipoxins derive from the long-chain n-3 polyunsaturated fatty acids (PUFA) eicosapentaenoic and docosahexaenoic acid (EPA and DHA) or the n-6 PUFA arachidonic acid and promote resolution i.e. active termination of inflammation. Possible obesity-induced changes of SPMs and/or SPM precursors in adipose tissue could trigger obesity-driven chronic inflammation and thus provide a rationale for potential therapeutic treatment options. First, the impact of obesity on SPM and SPM precursor levels in adipose tissue was investigated in two mouse models of obesity, namely a diet-induced and genetic (db/db) obesity model applying HPLC-tandem mass spectrometry. Besides, I assessed whether dietary treatment with SPM precursors (n-3 and n-6 PUFA) or direct application of SPMs and their precursors attenuates adipose tissue inflammation and metabolic dysregulation in obesity. Obesity significantly reduced levels of DHA-derived 17-hydroxy-DHA (17-HDHA, resolvin D1 precursor and protectin D1 pathway biomarker) and protectin D1, and AA-derived 15-hydroxyeicosatetraenoic acid (lipoxin precursor) in murine adipose tissue. Dietary treatment with the n-3 PUFA EPA and DHA enhanced endogenous synthesis of n-3 PUFA-derived SPMs and their precursors in obesity while decreasing adipose tissue inflammation and enhancing insulin sensitivity. Of note, direct 17-HDHA application attenuated adipose tissue inflammation probably by reducing NF-kappaB activation, and increased glucose tolerance and insulin sensitivity in obese mice. These findings provide evidence that an obesity-induced deficit of certain SPMs and their precursors contributes to chronic adipose tissue inflammation in obesity. Moreover, 17-HDHA could represent a novel strategy to treat obesity-derived complications.