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Bibliographic Metadata

Title
Impact of BRAFV600E mutations on the growth rate of melanocytic neoplasms in vivo and on the risk of malignant transformation of nevi / submitted by Dr.med.univ. Philipp Tschandl
Additional Titles
Einfluss von BRAFV600E Mutationen auf die Wachstumsrate melanozytärer Läsionen in vivo und auf das Risiko zur malignen Transformation von Nävi
AuthorTschandl, Philipp
CensorKittler, Harald
PublishedWien, 2016
Descriptionxiv, 88 Blätter : Illustrationen
Institutional NoteMedizinische Universität Wien, Dissertation, 2016
Annotation
Zusammenfassung in deutscher Sprache
Abweichender Titel laut Übersetzung der Verfasserin/des Verfassers
LanguageEnglish
Bibl. ReferenceOeBB
Document typeDissertation (PhD)
Keywords (DE)Melanom / Nävus / BRAF / NRAS / p16 / Dermatoskopie / Immunhistochemie / Transformation / Wachstumsrate
Keywords (EN)Melanoma / Nevus / BRAF / NRAS / p16 / Dermatoscopy / Immunohistochemistry / Transformation / Growthrate / Dermoscopy
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-7739 Persistent Identifier (URN)
Restriction-Information
 The work is publicly available
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Impact of BRAFV600E mutations on the growth rate of melanocytic neoplasms in vivo and on the risk of malignant transformation of nevi [11.56 mb]
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Reference
Classification
Abstract (German)

Hintergrund: Mutationen des BRAF-Gens am Codon 600 (BRAFV600E) finden sich häufig in Melanomen und melanozytären Nävi, in vitro ist BRAFV600E eine wachstumsfördernde Mutation. Ob diese Mutation auch einen Ein uss auf die Transformation von Nävi zu Melanomen sowie deren in-vivo Wachstumsrate hat, wurde bisher noch nicht umfassend erforscht. Methoden: Zunächst wurden bei Melanompatienten mit einem histologisch assoziierten Nävus sowohl die Melanome, assoziierte Nävi als auch unbeteiligte Nävi derselben Patienten auf BRAFV600E- und NRAS-Mutationen im Exon 2 untersucht. Die Mutationen wurden mittels mutationsspezifischer Immunhistochemie als auch mit Sanger Sequenzierung von mikrodisseziertem Tumorgewebe nachgewiesen. In einer zweiten Versuchsreihe wurde die immunhistochemische Expression von BRAFV600E und p16 in wachsenden melanozytären Proliferationen untersucht. Die Ergebnisse wurden mit der in-vivo Wachstumsrate dieser Proliferationen verglichen, die mittels halbautomatischer Segmentierung digital dermatoskopischer Bilder errechnet wurde. Ergebnisse: Die Häufigkeit von BRAFV600E- oder NRASQ61- Mutationen unterschied sich weder zwischen Melanomen und assoziierten Nävi, noch zwischen assoziierten und unbeteiligten Nävi derselben Patienten. In der zweiten Versuchsreihe zeigte sich in Melanomen mit einer BRAFV600E-Mutation und einer fehlenden p16-Expression ein schnelleres Wachstum. Dieser signifikante Unterschied konnte in melanozytären Nävi nicht nachgewiesen werden. Conclusio: BRAF- und NRAS- Mutationen kennzeichnen weder melanozytäre Nävi mit höherem Risiko zur malignen Entartung, noch akkumulieren diese während der Transformation zum Melanom. Die Expression von BRAFV600E, bzw. der Expressionsverlust von p16 erhöht die in-vivo Wachstumsrate von malignen, jedoch nicht von benignen melanozytären Neoplasien.

Abstract (English)

Background: Mutation of the BRAF gene on codon 600 (BRAFV600E) is commonly found in melanoma as well as in benign melanocytic neoplasms. In vitro it was found to be a growth enhancing mutation. However, the relevance of this mutation in regard to growth rate in vivo as well as to association of benign and malignant melanocytic lesions have not been described extensively. Methods: In melanoma patients with a histologically proven associated nevus, melanomas, their associated nevi, as well as uninvolved nevi from the same patient were assessed for BRAFV600E as well as NRAS mutations in Exon 2. This was performed by BRAFV600E-mutation-specic Immunohistochemistry as well as Sanger-sequencing of microdissected tumor material. Further, melanocytic neoplasms with dermatoscopic follow-up images were assessed for BRAFV600E and p16 expression by immunohistochemistry. These results were correlated with the in vivo growth rate which was measured by semi-automatic segmentation of dermatoscopic follow-up images. Results: No difference in frequency of BRAFV600E- or NRASQ61- mutations were found between melanomas and associated nevi as well as melanoma-associated nevi and uninvolved nevi from the same patient. In a second series of experiments, melanomas with a BRAFV600E-mutation and loss of p16-expression had a faster horizontal growth rate in vivo. This difference could not be shown in tested melanocytic nevi. Conclusion: The most common BRAF and NRAS mutations do not predispose a benign melanocytic neoplasm to malignant transformation and do not accumulate during transformation to melanoma. The presence of BRAFV600E as well as the loss of p16 expression as detected by immunohistochemistry enhance the growth rate of melanoma but not benign melanocytic neoplasms.

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