Titelaufnahme

Titel
Untersuchung der opioidinduzierten Hyperalgesie im humanen Schmerzmodell intradermaler Capsaicin-Injektion / eingereicht von Bernd Schmudermaier
Verfasser / VerfasserinSchmudermaier, Bernd
Begutachter / BegutachterinGustorff, Burkhard
Erschienen2009
Umfang107 Bl. : graph. Darst.
HochschulschriftWien, Med. Univ., Diss., 2009
Anmerkung
Abstract, Zsfassung
SpracheDeutsch
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)Hyperalgesie / Opioid / Capsaicin / opioidinduzierte Hyperalgesie / OIH / humanes Schmerzmodell / Remifentanil
Schlagwörter (EN)hyperalgesia / opioid / capsaicin / opioid-induced hyperalgesia / OIH / human pain model / remifentanil
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-6159 Persistent Identifier (URN)
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Untersuchung der opioidinduzierten Hyperalgesie im humanen Schmerzmodell intradermaler Capsaicin-Injektion [1.39 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

Hintergrund Opioidinduzierte Hyperalgesie (OIH) nach Infusion von Remifentanil ist ein im klinischen Alltag häufig beobachtetes Phänomen. Zahlreiche Studien am Menschen zeigten auch in experimentellen Schmerzmodellen wiederholter oder dauerhafter Stimulation OIH nach Remifentanil-Infusion mit Ausprägungen zwischen 130% und 220%. In diesen Modellen wurde auch gezeigt, dass höhere Opioiddosen zu stärker ausgeprägter OIH führten.

Hingegen gibt es bisher keine Studien zur Untersuchung der OIH in Modellen etablierter Hyperalgesie. Das experimentelle Schmerzmodell intradermaler Capsaicin-Injektion ist ein gut beschriebenes Modell zur Induktion langanhaltender Hyperalgesie im Menschen. Die so ausgelöste Hyperalgesie konnte bis zu 24h nachgewiesen werden (LaMotte, 1991). Wir testeten die Hypothese, dass Remifentanil nach dem abrupten Absetzen der kontinuierlichen intravenösen Infusion einer höheren Dosierung auch in einem Modell etablierter Hyperalgesie OIH auslöst.

Methoden Mit Zustimmung der Ethikkommission wurden im gleichen Versuchsaufbau zwei prospektive, doppelblinde, randomisierte und mit aktivem Placebo kontrollierte cross-over-Studien an 16 bzw. 24 freiwilligen Probanden (m/w 1:1) durchgeführt ("RemiCaps" 1 und 2). Hyperalgesie wurde durch die intradermale Injektion von 100myg Capsaicin, gelöst in 10myl NaCl 0,9%, in die Mitte der Innenseite des Unterarms induziert. 20min nach der Injektion wurde mit einer 30minütigen intravenösen Infusion von Remifentanil (RemiCaps1: 0,17myg·kg-1·min-1 / RemiCaps2:

0,24myg·kg-1·min-1) begonnen. Die Hauptzielgröße war die Fläche sekundärer mechanischer Hyperalgesie, gemessen als Überempfindlichkeit gegenüber einem 256mN-PinPrick. Nebenzielgrößen waren Spontanschmerz, Fläche der Allodynie, mechanische Schmerzschwelle (MPT) und S/R-Funktion. Midazolam wurde als aktives Placebo verwendet. Die in der Literatur beschriebenen Protokollen folgenden Messungen wurden 10min (=BL), 37min (nach Remifentanil-Infusion), 1h10min, 1h30min, 1h50min, 2h20min, 2h50min, 3h20min, 3h50min, 4h50min, 5h50min und 6h50min nach der Capsaicin-Injektion durchgeführt.

Ergebnisse Capsaicin löste sofort nach der Injektion starken Spontanschmerz (NRS, t=15sec: RemiCaps1: 75,0; RemiCaps2: 65,5) und Hyperalgesie aus, die sich rasch entwickelte, bereits 10min nach der Injektion (=BL) in allen Parametern zu sehen war und im gesamten Studientag nachweisbar blieb.

Während der Remifentanil-Infusion war die Fläche der Hyperalgesie in beiden Studien verkleinert (79,2% (p=0,0277) von BL in RemiCaps1, 25,1% (p<0,0001) in RemiCaps2). MPT war auf 176,8% der BL (p=0,0202) in RemiCaps1 und auf 219,6% (p<0,0001) in RemiCaps2 erhöht. Die Fläche der Allodynie war auf 24,7% der BL (p=0,0141) in RemiCaps1 verringert und in RemiCaps2 bei allen außer einem Probanden vollständig unterdrückt (Fläche<1cm2). In RemiCaps1 sahen wir OIH in der Fläche der mechanischen Hyperalgesie (Remifentanil-Placebo: p=0,0436). Weiters sahen wir - allerdings nur bei den beiden Messungen unmittelbar nach dem Ende der Remifentanil-Infusion - im 256mN-PinPrick der S/R-Funktion im Median höhere Bewertungen auf der numerischen Bewertungs-Skala (NRS: t=1h10min:

Remifentanil: 14,2 (8,5; 42.2); Placebo: 15.0 (10,3; 30,0); p=0,0442; t=1h30min: Remifentanil: 21,2 (7,5; 33.0); Placebo: 15.0 (7,3; 35,7); p=0,0286). Bei der Berechnung der gesamten Verlaufskurve nach Infusion konnte kein Unterschied festgestellt werden. Ebenso sahen wir weder bei den restlichen PinPricks noch in anderen Parametern Unterschiede zwischen den beiden Gruppen. Im Gegensatz dazu konnten wir in RemiCaps2 in keinem Parameter Anzeichen für OIH beobachten. Die Fläche der mechanischen Hyperalgesie war in beiden Gruppen gleich groß und zeigte identischen Zeitverlauf (p=0,0973). Ebenso war bei der Fläche der Allodynie (p=0,6323) und bei der MPT (p=0,1012) kein Unterschied feststellbar. Wir sahen in RemiCaps2 über den gesamten Zeitverlauf nach dem Ende der Infusion bei den beiden überschwelligen PinPricks der S/R-Funktion sogar eine geringer ausgeprägte Hyperalgesie in der Verum- als in der Placebo-Gruppe (256mN-PinPrick: p=0,0220; 512mN-PinPrick:

p=0,0055).

Diskussion Die intradermale Injektion von Capsaicin induzierte in allen erhobenen Parametern stabile und langanhaltende Hyperalgesie, die durch die Infusion von Remifentanil unterdrückt wurde. In Übereinstimmung mit früheren Studien sahen wir in RemiCaps1 Hinweise auf OIH, während wir in der höher dosierten RemiCaps2 überraschenderweise und in Widerspruch zur Literatur keine Anzeichen auf OIH beobachten konnten. OIH wurde bisher nur in Modellen dauerhafter oder wiederholter Stimulierung und mit Opioiddosen von maximal 0,1myg·kg-1·min-1 untersucht. Unsere Ergebnisse sind möglicherweise erste Hinweise auf eine Dosisabhängigkeit der OIH in einem Modell etablierter Hyperalgesie.

Zusammenfassung (Englisch)

Background Opioid-induced hyperalgesia (OIH) after remifentanil-based anesthesia is widely discussed in a clinical and experimental context. Numerous studies in experimental human pain models of continuous or repetitive pain stimulation with ongoing or developing hyperalgesia showed occurrence of OIH to an extent of 130% to 220% after administration of remifentanil. Studies investigating the dose-response-relationship in these models showed that higher opioid-doses elicited more pronounced OIH. To date, there are no studies investigating OIH in a model of established hyperalgesia. The intradermal capsaicin pain model is well-described in literature and can induce long-lasting hyperalgesia.

LaMotte et al. (1991) showed that capsaicin-induced hyperalgesia is detectable for up to 24h. We tested the hypothesis that after abrupt discontinuation of an intravenous infusion of high-dosed remifentanil OIH is induced also in a model of established hyperalgesia.

Methods After approval of the Ethics Committee, we performed two ("RemiCaps" 1 and 2) prospective, double-blind, active-placebo-controlled, randomized cross-over studies with 16 and 24 healthy volunteers (m/f 1:1), respectively. A pilot study was performed to assess the time-course of capsaicin-induced hyperalgesia. We induced hyperalgesia by injecting 100myg capsaicin, dissolved in 10myl NaCl 0.9%, intradermally into the middle of the volar forearm. Starting at 20min after injection, when hyperalgesia was established, remifentanil at a dosage of 0.17myg·kg-1·min-1 (RemiCaps1) and 0.24myg·kg-1·min-1 (RemiCaps2), respectively, was administered intravenously for 30min.

Primary outcome parameter was the area of secondary mechanical hyperalgesia to a 256mN-PinPrick. Secondary outcome parameters were spontaneous pain, area of allodynia, mechanical pain threshold (MPT) and S/R-function. Midazolam served as active placebo. Assessments were made 10min (=Baseline), 37min (=at end of drug administration) 1h10min, 1h30min, 1h50min, 2h20min, 2h50min, 3h20min, 3h50min, 4h50min, 5h50min and 6h50min after capsaicin-injection. Assessments followed previously described protocols. Results Capsaicin-injection immediately elicited strong pain (NRS: t=15sec:

RemiCaps1: 75.0; RemiCaps2: 65.5) and hyperalgesia which was detectable throughout the observation period. In both studies, we found hyperalgesia in all parameters already at baseline-assessment 10min after injection of capsaicin. During infusion of remifentanil, the area of hyperalgesia was suppressed to 79.2% of baseline (p=0.0277) in RemiCaps1 and to 25.1% (p<0.0001) in RemiCaps2. MPT was increased to 176.8% (p=0.0202) and 219.6% (p<0.0001) of baseline in RemiCaps1 and RemiCaps2, respectively. Area of allodynia was reduced to 24.7% (p=0.0141) in RemiCaps1 and completely suppressed in all subjects but one in RemiCaps2. In RemiCaps1, we observed OIH, as seen over the complete time-course after stop of remifentanil, only in our main outcome parameter, area of Pin-Prick Hyperalgesia (Remifentanil vs.

Placebo: p=0.0436). Moreover, we could see higher pain ratings elicited by a 256mN Pin-Prick directly after discontinuation of remifentanil at two single assessments (NRS: t=1h10min: remifentanil: 14.2 (8.5; 42.2); placebo: 15.0 (10.3; 30.0); p=0.0442; t=1h30min: remifentanil: 21.2 (7.5; 33.0); placebo: 15.0 (7.3; 35.7); p=0.0286). However, there were no differences at later assessments, which is why the complete time-course did not differ between groups. We could not see differences between groups in other Pin-Pricks and in any other parameter. In higher-dosed RemiCaps2, in contrast, we could see no signs of OIH in any parameter. The area of mechanical hyperalgesia did not differ between both groups (Remifentanil vs. Placebo: p=0.0973). Likewise, the area of allodynia (p=0.6323) and MPT (p=0.1012) did not differ between groups.

Moreover, after remifentanil, we even observed attenuated hyperalgesia over the complete time-course in S/R-function, seen as lower NRS pain ratings in 256mN- and 512mN-PinPricks (p=0.0220 and p=0.0055, respectively) as compared to placebo.

Discussion Intradermal capsaicin-injection evoked reproducible and stable hyperalgesia, which was suppressed by remifentanil. In accordance with previously published studies, we observed signs of OIH in RemiCaps1.

However, surprisingly and in contrast to these studies, we found no OIH in higher-dosed RemiCaps2. Considering previously published studies in experimental human pain models using repetitive or ongoing stimulation and showing directly dose-dependent OIH after infusion of remifentanil at dosages up to 0.1myg·kg-1·min-1, these results might be first evidence of a dose-dependency of OIH in a model of established hyperalgesia.