Titelaufnahme

Titel
Oxidative stress and pro-inflammatory aspects of platelet function / submitted by Sigrun Badrnya
VerfasserBadrnya, Sigrun
Begutachter / BegutachterinVolf, Ivo
Erschienen2014
UmfangV, 112 Bl. : Ill., graph. Darst.
HochschulschriftWien, Med. Univ., Diss., 2014
Anmerkung
Zsfassung in dt. Sprache
SpracheEnglisch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)Aktivierte Blutplättchen / P-Selektin / Plättchen-Leukozyten Interaktionen / Inflammation / Oxidierte Lipoproteine (oxLDL) / HDL / Plättchen Inhibitoren
Schlagwörter (EN)Activated platelets / P-selectin / platelet-leukocyte interactions / inflammation / oxidized low density lipoprotein / high density lipoprotein / platelet inhibitors
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-4323 Persistent Identifier (URN)
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Oxidative stress and pro-inflammatory aspects of platelet function [17.02 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

Thrombozyten sind essentielle zelluläre Vermittler von Hämostase und vaskulärer Integrität. Über diese Spezialisierung hinaus besitzen sie vielfältige, evolutionär mit der Immunabwehr verknüpfte Funktionen, die zunehmend in den Mittelpunkt des Interesses rücken und die Ansicht über die (patho-) physiologische Rolle der Thrombozyten verändern. Es gibt eine Vielzahl von Hinweisen, dass Thrombozyten wichtige Modulatoren von Immunreaktionen sind, welche ein wesentliches Charakteristikum der Atherosklerose und anderer entzündlicher Erkrankungen darstellen.

Bislang ist das komplexe Zusammenspiel zwischen Thrombozyten und anderen zellulären und nicht-zellulären Blutkomponenten (inkl. Lipoproteinen), welches in die Entwicklung dieser Erkrankungen involviert ist, jedoch noch unklar. Oxidierte LDL (oxLDL), die im Zuge von entzündlichen, pro-oxidativen Prozessen entstehen, sind ein in vivo relevanter Agonist mit atherogenem und Thrombozyten-stimulierendem Potential. Diese Arbeit zeigt, dass oxLDL-stimulierte Thrombozyten rasch mit Leukozyten (speziell Neutrophile und CD16-positive Monozyten) interagieren, und vor allem durch die Bindung von P-selectin an P-selectin Glykoprotein Ligand-1 Komplexe bilden. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen zum ersten Mal, dass diese oxLDL-induzierten Thrombozyten-Leukozyten Interaktionen direkt die Adhäsion und Transmigration von Leukozyten durch das Endothel verstärken. Die Bedeutung dieser Interaktionen für die Atherogenese wird weiters durch unsere Daten unterstützt, dass oxLDL-stimulierte Thrombozyten die Aufnahme von oxLDL durch humane Monozyten beschleunigen und signifikant steigern. Dabei spielen vor allem direkte Zell-Zell und oxLDL-Zell Interaktionen, die Phagozytose von Thrombozyten, sowie Thrombozyten-sezernierte lösliche Mediatoren wie CXC motif ligand 4/Plättchen Faktor 4 eine Rolle. Aspirin, ADP-Rezeptor-Antagonisten, sowie native HDL können den stimulierenden Effekten von oxLDL auf Thrombozyten und somit deren Fähigkeit mit Leukozyten zu interagieren zum Teil entgegen wirken. In einem etablierten Mausmodell der Thioglykollat-induzierten Peritonitis konnten wir zudem den Nachweis für eine wichtige Rolle aktivierter Thrombozyten in der Migration von Monozyten sowie der forcierten Bildung lipid-reicher Schaumzellen in vivo erbringen. In Anbetracht der bedeutenden immun-modulatorischen Rolle von oxLDL-aktivierten Thrombozyten liefern unsere Ergebnisse einen neuen mechanistischen Ansatz, wie aktivierte Thrombozyten inflammatorische Prozesse verstärken und damit zu wesentlichen Entwicklungsprozessen atherosklerotischer Plaques beitragen könnten.

Somit stellen Thrombozyten auch mögliche Ziele zur Entwicklung von anti-thrombotischen, anti-inflammatorischen und lipid-modulierenden Therapien zur Behandlung/Prävention von Atherosklerose und anderen chronischen Entzündungserkrankungen dar.

Zusammenfassung (Englisch)

Platelets are important cellular players with a primary role in haemostasis and maintenance of vascular integrity. Evolutionary linked to host defense, platelets retain multiple functions beyond their specialisation, which are increasingly acknowledged and currently refine the view on their (patho-) physiological role. Accumulating evidence supports the concept that platelets are crucial modulators of immune responses, which represent central features of the atherosclerotic process and (other) inflammatory pathologies. However, there is still a lack in understanding the complex crosstalk between platelets and other cellular and non-cellular blood components (including lipoproteins) that are involved in the development of these diseases. Oxidised low density lipoproteins (oxLDL) that are readily formed in response to the inflammation-derived pro-oxidative state, represent an in vivo relevant agonist with atherogenic and platelet-stimulating properties. Here, we demonstrate that upon oxLDL stimulation platelets rapidly interact and form complexes with distinct leukocyte subsets (i.e.

neutrophils and CD16-positive monocytes) and that this interaction is mainly mediated via binding of P-selectin to P-selectin glycoprotein ligand-1. We are the first to show that oxLDL-activated platelets thereby directly enhance their adhesion to and transmigration across an endothelial layer. The relevance of these platelet-leukocyte interactions for mechanisms involved in atherogenesis is further reflected by our finding that oxLDL-stimulated platelets accelerate and significantly increase oxLDL uptake by human monocytes. Importantly, this process involved direct cell-cell and cell-oxLDL interaction, phagocytosis of platelets, and the release of platelet-derived soluble mediators such as CXC motif ligand 4/platelet factor 4. Anti-platelet drugs such as aspirin and ADP receptor antagonists, as well as native high density lipoproteins were in part able to interfere with oxLDL-induced platelet activation and, consequently, with the ability of platelets to interact with leukocytes. By translating our in vitro data obtained with human cells into an established murine model of thioglycollate-elicited peritonitis, we show an essential involvement of activated platelets in facilitating monocyte recruitment and extravasation. Moreover, we provide first evidence for a crucial role of platelets in the formation of lipid-rich monocyte-derived foam cells in vivo.

In light of the central immunomodulatory aspects of oxLDL-stimulated platelets, our findings significantly enhance the current knowledge how activated platelets potentiate inflammatory processes and critically contribute to key steps in the development of atherosclerotic plaques.

Therefore, platelets might provide a promising target for future therapeutic interventions combining anti-thrombotic, anti-inflammatory, and lipid modulating approaches to counteract atherosclerosis and other chronic inflammatory diseases.