Titelaufnahme

Titel
Perspectives on immunomodulation of the Th2 biased immune response in early life / submitted by Susanne C. Diesner
Verfasser / VerfasserinDiesner, Susanne Christine
Begutachter / BegutachterinFörster-Waldl, Elisabeth ; Untersmayr-Elsenhuber, Eva
Erschienen2011
Umfang131 Bl. : graph. Darst.
HochschulschriftWien, Med. Univ., Diss., 2011
Anmerkung
Zsfassung in dt. Sprache
SpracheEnglisch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)Immunmodulation, Kindheit / Th2 / Toll-like Rezeptoren / Sphingolipide / Sphingosin-1 Phosphat / Nahrungsmittelallergie
Schlagwörter (EN)Immunomodulation / early life / Th2 / Toll like receptors / sphingolipids / sphingosine-1 phosphate / food allergy
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-8486 Persistent Identifier (URN)
Zugriffsbeschränkung
 Das Werk ist frei verfügbar
Dateien
Perspectives on immunomodulation of the Th2 biased immune response in early life [11.56 mb]
Links
Nachweis
Klassifikation
Zusammenfassung (Deutsch)

Das Immunsystem in früher Kindheit ist durch das Vorherrschen von Th2 Zytokinen und einer unreifen Aktivierung und Funktion von Immunzellen charakterisiert, wodurch Neugeborene für schwere Infektionen und allergische Erkrankungen empfänglich sein können. Immunmodulation ist eine erfolgsversprechende therapeutische Strategie gegen Erkrankungen des Immunsystems und könnte in Zukunft im Indikationsfall auch in früher Kindheit Einsatz finden. In der vorliegenden Dissertation wird der Fokus auf zwei immunmodulatorische Substanzklassen gelegt, Toll like-Rezeptor (TLR) Liganden und Sphingolipide. Beide, TLR und Sphingolipid Rezeptoren haben ein fein moduliertes Verteilungsprofil und distinkte Funktion. Daher kann Bindung an diese Rezeptoren das Immunsystem in Richtung eines Th1 Milieus modulieren und verstärken, was sich wiederum auf die immunologische Situation nach der Geburt im Indikationsfall positiv auswirken kann. Im ersten Teil dieser Dissertation untersuchten wir das Potential des TLR9 Liganden CpG eine starke inflammatorische Immunantwort von plasmazytoiden Dendritischen Zellen (pDCs), welche wichtig in der Abwehr gegen virale und bakterielle Pathogene sind, zu induzieren. Wir fanden ähnliche pDC Zahlen und TLR9 Oberflächenexpression in Nabelschnurblut von Reif- und Frühgeborenen im Vergleich zu erwachsenem, peripherem Blut, während die Produktion von IFN in diesen Zellen bei Frühgeborenen beeinträchtigt war. Daher scheinen TLR9 Liganden als immunmodulatorische Substanzen nicht so erfolgsversprechend gegen Th2 dominierte Erkrankungen in Frühgeborenen zu sein, wie erhofft, sollten jedoch Fokus von weiteren mechanistischen Untersuchungen sein. Der zweite Teil dieser Dissertation beschäftigt sich mit dem Effekt der immunmodulatorischen Substanzklasse, Sphingolipide, auf die Entstehung von Nahrungsmittelallergie als Beispiel einer Th2 dominierten Erkrankung im frühen Lebensalter. Zuerst haben wir ein murines Nahrungsmittelallergiemodell entwickelt, welches auf der Allergenfütterung unter gleichzeitiger säuresupprimierender Therapie basiert. Die Beeinträchtigung des gastrischen Verdau von Nahrungsmittelproteinen führt zur Induktion von Allergen-spezifischem IgE, erhöhter Th2 Zytokine und einem Abfall der Körpertemperatur nach oraler Allergenprovokation, was ein Ausdruck eines anaphylaktischen Geschehens darstellt. Mit diesem Sensibilisierungsmodell haben wir den Einfluss von Sphingosin-1 Phosphat (S1P) auf die Nahrungsmittelallergieentstehung untersucht. Wir konnten zeigen, dass die Unterdrückung beider Sphingosinkinasen (SphK1 und SphK2), welche für die intrazelluläre S1P Produktion verantwortlich sind, die Entwicklung von Allergen-spezifischem IgE unterdrückt und die Effektorphase der Nahrungsmittelallergie reduziert. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die S1P Homöostase Th2 mediierte allergische Antworten auf Nahrungsmittel beeinflußt und damit einen weitreichenden Einfluss in früher Kindheit ausüben könnte.

Zusammenfassung (Englisch)

The immune system in early life is characterized by a preponderance of Th2 cytokines and immature activation and function of immune cells, which appear to prone newborns for severe infections as well as allergic diseases. Immunomodulation represents a promising therapeutic strategy against those diseases and may have in the future implication also in early life. In the current thesis, we focused on two immunomodulatory substance classes, Toll like receptor (TLR) ligands and sphingolipids. Both, TLRs and sphingolipid receptors have a very distinct distribution pattern and function on immune cells. Therefore, they can both modulate and enhance the immune response towards a Th1 environment, which might be beneficial particularly for the immature immunological situation in early life.

In the first part of this thesis, we aimed to investigate the potential of the TLR9 ligand CpG to induce a strong inflammatory immune response of plasmacytoid dendritic cells (pDCs), which are important in defense against many viral and bacterial pathogens. We found similar pDC numbers and TLR9 surface expression in cord blood of term and preterm newborns compared with adult peripheral blood, while the production of IFN by these cells was impaired in preterm babies. Therefore, TLR9 ligands may not be as promising as immunomodulatory substance against Th2 biased diseases in preterm babies as expected but need to be focus of further mechanistic investigations in depth. The second part of this PhD thesis deals with the investigation of the effect of the immunomodulatory substance class, sphingolipids, on food allergy being another frequent Th2 biased immune disorder in early life.

In order to investigate this second issue, we established a mouse food allergy model, which is based on allergen feedings under anti-ulcer medication. Hindering the gastric digestion of food proteins results in the induction of allergen specific IgE, elevated Th2 cytokines and a decrease of body temperature after oral allergen provocation indicating anaphylactic reactions. Using this sensitization protocol, we then investigated the impact of endogenous sphingosine-1 phosphate (S1P) production on food allergy induction. We could show that deletion of both sphingosine kinases, SphK1 and SphK2, which are responsible for intracellular S1P production, inhibits the development of allergen specific IgE and impairs the effector phase of food allergy. These results have led to the assumption that the S1P homeostasis is of importance in Th2 driven food allergic responses with major impact also in early life.