Titelaufnahme

Titel
On the mechanism of action of the non-opiod analgesic flupirtine / submitted by Felicia Klinger
VerfasserKlinger, Felicia
Begutachter / BegutachterinBöhm Stefan
Erschienen2011
Umfang83 Bl. : graph. Darst.
HochschulschriftWien, Med. Univ., Diss., 2011
Anmerkung
Zsfassung in dt. Sprache
SpracheEnglisch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)Flupirtin / Analgetikum / Schmerz / GABAA Rezeptoren / Kanäle
Schlagwörter (EN)flupirtine / analgesic / pain / GABAA receptors / channels
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-8456 Persistent Identifier (URN)
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On the mechanism of action of the non-opiod analgesic flupirtine [2.83 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

Schmerz ist "ein unangenehmes sensorisches und seelisches Erlebnis" und entspricht der Antwort des zentralen Nervensystems auf Gewebeschaden oder sekundäre Veränderungen in der Struktur oder Funktion des zentralen und/oder peripheren Nervensystem. Viele Faktoren tragen zur Schmerzwahrnehmung, -sensibilisierung, -transmission und -regulierung bei. Dementsprechend ergeben sich viele Möglichkeiten einer pharmakologischen Schmerzbekämpfung. Abhängig von der Substanzklasse entfaltet ein Analgetikum seine Wirkung, indem es die Freisetzung chemischer Botenstoffe hemmt, welche zum Schmerzempfinden und Inflammation führen, oder indem es direkt im peripheren oder zentralen Nervensystem angreift. Die klassischen Analgetika, welche klinisch eingestzt werden, gehören zu einer der folgenden Klassen: Opioiden, COX-Inhibitoren, Antiepileptika, Lokalanästetika und Canabinoide.

Flupirtin, ein relativ neu entdeckter Stoff gehört zu den nicht-opioiden Analgetika und ist definiert als ein selektiver Aktivator neuronaler Kalium Kanäle (SNEPCO, Selective NEuronal Potassium Channel Opener).

Dennoch ist der Mechanismus, welcher seiner analgetischen Wirkung zugrunde liegt, unbekannt und dessen Aufklärung Ziel dieser Arbeit.

Es wurden die Effekte von Flupirtin auf verschiedene spannungs- sowie liganden-gesteuerte Ionnenkanälle untersucht. Dafür wurden elektrophysiologische Messungen an primären neuronalen Zellkulturen von Hippocampus, Hinterhorn des Rückenmarks oder Hinterwurzelganglien, sowie an Kulturen transfizierter tsA Zellen durchgeführt.

Therapeutisch wirksame Konzentrationen von Flupirtin zeigten keinen Effekt auf Glycin- oder ionotrope Glutamatrezeptoren, begünstigten jedoch die Öffnung von KV7 K+ Kanäle und die Aktivierung von GABAA Rezeptoren bei niedrigeren Konzentrationen von GABA. Letzteres war in Neuronen vom Hinterhorn und Hinterwurzelganglien starker ausgeprägt, als in Neuronen von Hippocampus. Dieser Unterschied wurde in Western Blot Experimenten mit dem Expressionsmuster verschiedener Untereinheiten der GABAA Rezeptoren verglichen. Zudem zeigte sich die verstärkende Wirkung von Flupirtin unterschiedlich auf GABA-Ströme in Bezug auf phasische und tonische GABAA Rezeptoren.

Diese Arbeit beschreibt GABAA Rezeptoren als neues Angriffsziel für das nicht-opioide Analgetikum Flupirtin. Somit ist Flupirtin kein SNEPCO, wie bisher behauptet, sondern es entfaltet seine analgetische Wirkung, indem es die Aktivierung sowohl der GABAA Rezeptoren als auch der KV7 Kanäle verstärkt.

Zusammenfassung (Englisch)

Pain is "an unpleasant sensory and emotional experience" and it represents the response of the central nervous system to tissue damage or to changes in the secondary structural and/or functional nervous system adaptations that take place either centrally or peripherally.

Many factors contribute to the pain perception, sensitisation, transmission and modulation. Consequently, there are multiple possibilities for the pharmacological pain control. Depending on the type of analgesic drug, the compound exerts its action by inhibiting the formation of chemical mediators that lead to pain sensation and inflammatory response, or it acts directly on the peripheral or central nervous system. The classical analgesics in clinical use belong to one of the following classes: opioids, COX inhibitors, antiepileptic drugs, local anaesthetics, and cannabinoids. A more recently discovered drug is flupirtine, which is a non-opioid analgesic agent characterized as Selective NEuronal Potassium Channel Opener (SNEPCO). However, the mechanism by which flupirtine exerts its analgesic action, is not yet fully understood and is the purpose of this study.

Using electrophysiological experiments on cultured neurons isolated form hippocampal, spinal dorsal horn and dorsal root ganglia, as well as transfected tsA cells, we investigated the effects of flupirtine on different voltage- and ligand- gated ion channels. Therapeutic flupirtine concentrations (<10 M) did not affect glycine or ionotropic glutamate receptors. Flupirtine shifted the gating of Kv7 K+ channels to more negative potentials and the gating of GABAA receptors to lower GABA concentrations. This latter effect was more pronounced in dorsal root ganglion and dorsal horn, than in hippocampal neurons; this difference was paralleled by differences in the expression pattern of GABAA receptor subunits in these tissues as determined by immunoblots.

Also, the potentiating effect of flupirtine on the GABA- mediated current appeared to be different on phasic and tonically active GABAA receptors. This work reveals GABAA receptors as novel sites of action for the non-opioid analgesic flupirtine. Thus, flupirtine is not a SNEPCO as inferred up to now, but rather exerts its analgesic actions by combining two therapeutic principles, the potentiation of both, GABAA receptors and Kv7 channels.