Titelaufnahme

Titel
Impact of IFNAR1 and STAT1-S727 on NK cell activity and tumor surveillance / submitted by Eva Maria Putz
Verfasser / VerfasserinPutz, Eva Maria
Begutachter / BegutachterinSexl, Veronika
Erschienen2013
UmfangXVII, 138 S. : Ill., graph. Darst.
HochschulschriftWien, Med. Univ., Diss., 2013
Anmerkung
Zsfassung in dt. Sprache
SpracheEnglisch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)Natürliche Killerzellen / Signal Transduktion / JAK-STAT / Zytotoxizität / Tumorüberwachung / Interferon-a/b Rezeptor 1 / STAT1 / Phosphorylierung / Kinase
Schlagwörter (EN)Natural Killer Cells / Signal Transduction / JAK-STAT / Cytotoxicity / Tumor Surveillance / Interferon-a/b Receptor 1 / STAT1 / Phosphorylation / Kinase
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-8365 Persistent Identifier (URN)
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Impact of IFNAR1 and STAT1-S727 on NK cell activity and tumor surveillance [8.3 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

Der JAK-STAT Signalweg gilt als Paradebeispiel, wie extrazelluläre Signale von der Zellmembran zum Zellkern übermittelt werden können. Das Binden von Interferon (IFN) an den zugehörigen Zelloberflächen-Rezeptor induziert die Phosphorylierung und Aktivierung des Transkriptionsfaktors STAT1. Aktivierte STAT1 Proteine werden daraufhin in den Kern rekrutiert, wo sie an Serin 727 (S727) phosphoryliert werden. Diese zusätzliche Phosphorylierung ist essentiell für eine umfassende Signalweiterleitung von IFN Typ II Zytokinen und für die Entwicklung und Funktion zytotoxischer T Lymphozyten. Daher wird STAT1-S727 als aktivierende Phosphorylierungsstelle angesehen.

Natürliche Killerzellen (NK) sind große, granuläre Lymphozyten und ein wesentliches Element der angeborenen Immunität. Sie sind bekannt für ihre schnelle und effiziente Bekämpfung von Viruserkrankungen und Tumoren. Basale Mengen an Interferon tragen dazu bei, kontinuierlich funktionsfähige NK Zellen zu bilden. Deshalb weisen NK Zellen von Interferon-[alpha]/[beta] Rezeptor 1 (Ifnar1)- bzw. Stat1-defizienten Mäusen Reifungs- und Funktionsdefekte auf. Diese Arbeit zeigt, dass die spezifische Deletion von Ifnar1 in reifen NK Zellen keine Auswirkungen auf ihre Zytotoxizität in vivo hat. Im Gegensatz dazu führt die Mutation der STAT1-S727 Phosphorylierungsstelle (Stat1-S727A) zu einer erhöhten NK Zell Funktionalität und erklärt damit, dass Stat1-S727A Mäuse außergewöhnlich Tumor-resistent sind. Erstmals wird damit der Phosphorylierungsstelle STAT1-S727 eine inhibierende Rolle zugeschrieben. Mit Hilfe von Kinase-Inhibitoren und Knockdown Experimenten konnte die Zyklin-abhängige Kinase (CDK)8 als die relevante Proteinkinase von STAT1-S727 identifiziert werden. Diese Ergebnisse lassen darauf schließen, dass die pharmakologische Inhibition von CDK8 und/oder STAT1-S727 ein wertvoller neuer Therapieansatz wäre, um die NK Zell-vermittelte Tumorüberwachung zu erhöhen.

Zusammenfassung (Englisch)

The JAK-STAT signaling cascade constitutes a paradigmatic pathway transporting extracellular signals from the cell membrane to the nucleus. Interferons (IFNs) bind to the interferon receptor and induce the phosphorylation of the transcription factor STAT1 on tyrosine 701.

Subsequently, activated STAT1 proteins translocate to the nucleus, where they are subjected to an additional phosphorylation on serine 727 (S727). STAT1-S727 phosphorylation was proven indispensable for the ultimate response to type II IFNs and the establishment of cytotoxic T lymphocyte effector functions in vivo. Thus, STAT1-S727 is generally accepted as an activating phosphorylation site.

Natural killer (NK) cells are large granular lymphocytes and important members of the innate immune system. They play a pivotal role in the eradication of virally infected and tumor cells. IFN-induced STAT1 signaling provides essential signals for the development of fully functional NK effector cells. Thus, NK cells derived from Interferon-alpha/beta receptor 1 (Ifnar1)- or Stat1-deficient mice display severe defects in final maturation and cytotoxicity. As shown in this work, specific deletion of Ifnar1 in mature NK cells does not impair their cytotoxic function in vivo. Moreover, mutating the STAT1-S727 phosphorylation site (Stat1-S727A) unexpectedly enhances NK cell cytotoxicity towards various tumor cell lines. Accordingly, Stat1-S727A mice are highly resistant to NK cell-surveilled tumors. This study reports for the first time a novel inhibitory role of STAT1-S727 phosphorylation. Kinase inhibitors and knockdown experiments identified the cyclin-dependent kinase (CDK)8 as relevant kinase phosphorylating STAT1-S727 and restraining NK cell cytotoxicity. Thus, inhibiting CDK8-mediated STAT1-S727 phosphorylation may represent a novel therapeutic strategy to stimulate NK cell-mediated tumor surveillance.