Titelaufnahme

Titel
The role of epidermal groth factor in lymphogenic metastasis of cutaneous melanoma / submitted by Andreas Bracher
VerfasserBracher, Andreas
Begutachter / BegutachterinLoewe, Robert
Erschienen2011
Umfang79 S. : Ill., graph.Darst.
HochschulschriftWien, Med. Univ., Diss., 2011
SpracheEnglisch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)Melanom / Lymphangiogenese / Metastasierung / Epidermaler Wachstumsfaktor / Wächterlymphknoten
Schlagwörter (EN)melanoma / lymphangiogenesis / metastasis / epidermal growth factor / Sentinel lymph node
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-8627 Persistent Identifier (URN)
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The role of epidermal groth factor in lymphogenic metastasis of cutaneous melanoma [12.91 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

Die Entstehung von Metastasen im Lymphknoten stellt einen wesentlichen Schritt in der Progression des kutanen Melanoms dar.

Klinisch ist die Präsenz von Tumorzellen im Wächter-(Sentinel) Lymphknoten (SLN) von diagnostischer Relevanz für den Melanompatienten, weil diese mit dem Verlauf der Erkrankung korreliert. Es wird vermutet, dass sezernierte Faktoren aus dem primären Melanom die Entwicklung von Metastasen beeinflussen. Es wurde bereits gezeigt, dass Veränderungen in der Expression des epidermalen Wachstumsfaktors (EGF) von prognostischer Relevanz für das Melanom sind. Im Gegensatz dazu gibt es noch keine Daten, welche die Funktion von veränderter EGF Expression im Melanom beschreibt. Die Analyse von Seren, gewonnen aus Melanompatienten vor SLN-Biopsie, zeigt eine signifikante Erhöhung der EGF Spiegel in Patienten mit Wächter-Lymphknotenmetastasen; dies legt einen Einfluss von EGF auf die Metastasierung nahe. Um einen möglichen Effekt von EGF auf die Lymphknotenmetastasierung weiter zu untersuchen, wurde die EGF Expression in humanen Melanomzellen mit hoher (M24met) sowie mit niedriger EGF Expression (A375) mittels mikro-RNA permanent reduziert.

In vitro, zeigten EGF-reduzierte M24 (M24 EGFkd) eine geringere Fähigkeit zu migrieren. Des Weiteren induzierten M24 EGFkd in signifikant geringerem Ausmaß das Aussprossen lymphatischer Endothelzellen. In A375 Melanomzellen konnte durch EGFkd die Migration und das induzierte Aussprossen nicht zusätzlich reduziert werden. Im Mausmodell zeigten M24 EGFkd eine signifikant verminderte Bildung von Lymphknotenmetastasen sowie eine Reduktion von Tumorlymphgefäßen im Vergleich zu M24 Kontrollzellen. In A375 Zelllinien mit niedriger EGF Expression zeigte EGFkd keine zusätzliche Reduktion. In Tumoren aus dem Xenotransplantationsmodell konnte eine Korrelation der Expressionen von EGF und VEGF-C gezeigt werden. In primären Melanomen von Patienten zeigte sich ebenso eine Korrelation zwischen EGF und VEGF-C sowie EGF und Prox-1. Zusammenfassend zeigen diese Daten einen wichtigen Einfluss von EGF auf die SLN-Metastasierung.

Zusammenfassung (Englisch)

The development of Sentinel lymph node (SLN) metastases reflects a major event in the progression of cutaneous melanoma. For melanoma patients, the presence of tumor cells in the SLN is of diagnostic importance and predictive for the outcome of the disease. Primary melanoma-derived factors are suggested to facilitate the development of lymph node metastases. Previously, alterations in epidermal growth factor (EGF) expression have been described to be of prognostic relevance in human melanoma, but EGF mediated effects on melanoma have not been extensively studied. Moreover, serum samples of human melanoma patients with lymph node micro-metastases contained increased levels of EGF, emphasizing a role of EGF in the development of lymph node metastases. So, to analyze, if primary melanoma-derived EGF is influencing melanoma SLN metastasis, EGF knockdown (EGFkd) in EGF-high M24met and in EGF-low A375 melanoma cell lines was employed. In vitro, EGF knockdown in M24 cells caused decreased migration and sprouting, while EGFkd had no additional effect in EGF-low A375. In vivo, mice inoculated with M24 EGFkd cells had a significantly reduced degree of SLN metastasis and showed a significantly reduced amount of lymph vessels, while in A375 EGFkd tumor bearing mice the degree SLN metastasis and tumor lymphangiogenesis was not further reduced.

Additionally, xenotransplanted tumors revealed a positive correlation between tumor-derived EGF and VEGF-C. In samples of human primary melanomas, a similar correlation between EGF and pro-lymphangiogenic VEGF-C, and furthermore, EGF and lymphatic transcription factor Prox-1 expression levels could be found. Concluding, the experimental data points to an important role of EGF in facilitating lymphgoenic melanoma metastasis.