Titelaufnahme

Titel
Interplay between mitochondria and inflammatory mediators upon systemic inflammation with emphasis on mitochondrial reactive oxygen species / submitted by Adelheid Weidinger
Verfasser / VerfasserinWeidinger, Adelheid
Begutachter / BegutachterinKozlov, Andrey V.
Erschienen2015
UmfangXIII, 90 Bl. : graph. Darst.
HochschulschriftWien, Med. Univ., Diss., 2015
Anmerkung
Zsfassung in dt. Sprache
SpracheEnglisch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)Mitochondrien / Entzündung / Reaktive Sauerstoff- und Stickstoffspezies / Stickstoffmonoxid / Multiorganversagen / Signalübertragung
Schlagwörter (EN)mitochondria / inflammation / reactive oxygen and nitrogen species / nitric oxide / multiple organ dysfunction syndrome / signaling
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-8427 Persistent Identifier (URN)
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Interplay between mitochondria and inflammatory mediators upon systemic inflammation with emphasis on mitochondrial reactive oxygen species [4.02 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

Eine überschießende systemische Entzündung führt oft zu Multiorganversagen und Tod bei Intensivpatienten. Obwohl es viele Hinweise auf eine Beteiligung der Mitochondrien gibt, sind die zugrunde liegenden Mechanismen noch nicht restlos geklärt.

Das Ziel dieser Arbeit war es, das Zusammenspiel von Entzündungsmediatoren und Mitochondrien in der Leber zu untersuchen, um die genaue Rolle von Mitochondrien in diesem Prozess zu verstehen.

Zuerst fanden wir, dass Entzündungsmediatoren allein nicht unbedingt die Funktion der Mitochondrien direkt beeinträchtigen. Jedoch kommt es zu einer indirekten Beeinträchtigung über sekundäres Mikrozirkulationsversagen, das eine Gewebehypoxie induziert. Dies wurde in Leberschnitten gezeigt, einem Modell, in dem entzündliche und hypoxische Komponenten getrennt induziert werden können. Darüber hinaus weisen unsere Daten darauf hin, dass die hypoxische Beeinträchtigung der mitochondrialen Atmung nicht in erster Linie für die Entwicklung von Multiorganversagen verantwortlich ist.

Anschließend konzentrierten wir uns auf eine weitere wichtige mitochondriale Funktion, der Generierung mitochondrialer reaktiver Sauerstoffspezies (mtROS). Wir konnten zeigen, dass erhöhte Konzentrationen von mtROS und Stickstoffmonoxid (NO), das durch die induzierbare NO-Synthase (iNOS) synthetisiert wird, die Bildung eines weiterführenden Zyklus bewirkt, der eine bedeutende Rolle in der Entwicklung von Leberversagen bei akuter Entzündung spielt. Dieser iNOS-mtROS-Zyklus beschleunigt das Leberversagen durch die Aktivierung intrazellulärer pathologischer Signalkaskaden und die Induktion von oxidativem Stress, der zu Schäden an Membranen und daraus folgend zur Ausschüttung von Markern für Organschäden führt.

Des Weiteren, auf Basis eigener Daten und früherer Forschungsergebnisse anderer Gruppen, versuchten wir zu klären, welche der mitochondrialen reaktiven Sauerstoff- und Stickstoffradikale (RONS) für Signalprozesse und für schädigende Wirkung verantwortlich sind. Insgesamt deuten unsere Daten darauf hin, dass primäre RONS als Mediatoren für intrazelluläre Signalprozesse fungieren, während die sekundären Spezies überwiegend für schädliche Effekte verantwortlich sind. Das heißt, nicht die Quantität bestimmt die Wirkung, sondern die Qualität.

Schließlich konnten wir zeigen, dass eine Behandlung mit Antioxidantien, die zielgerichtet mitochondriale ROS hemmen, den iNOS-mtROS-Zyklus unterbricht und die Leberfunktion wiederherstellt. Diese Ergebnisse deuten auf eine Möglichkeit hin, den iNOS-mtROS-Zyklus zu hemmen und stellen einen konkreten Ansatz für die Entwicklung von Therapeutika zur Behandlung von Patienten mit Sepsis /SIRS dar.

Zusammenfassung (Englisch)

Excessive systemic inflammation often leads to multiple organ failure and death in critically ill patients. However, the mechanisms underlying this process remain to be determined, although there is a body of data suggesting the involvement of mitochondria. The aim of this thesis was to investigate the interplay between inflammatory mediators and mitochondria in liver, in order to understand the exact role of mitochondria in this process. First, we found that inflammatory mediators alone do not necessarily impair mitochondrial function directly, however, indirectly via secondary microcirculatory failure inducing tissue hypoxia. This was shown in precision cut liver slices, a model in which inflammatory and hypoxic components can be induced separately. Moreover, our data suggest that the hypoxic impairment of mitochondrial respiration is not primarily responsible for the development of multiple organ failure.

Second, we focused on another mitochondrial function, the generation of mitochondrial reactive oxygen species (mtROS). We showed that elevated levels of mtROS and nitric oxide (NO), synthesized by inducible nitric oxide synthase (iNOS), form a feed-forward loop which plays a significant part in the development of liver failure upon acute inflammation. This iNOS-mtROS cycle accelerates liver failure by activating intracellular pathological signaling cascades and the induction of oxidative stress, causing damage to biomembranes and releasing tissue damage markers.

Third, on basis of own data and previous reports, we tried to clarify which of the mitochondria-derived reactive oxygen and nitrogen species (RONS) are responsible for signaling and for damage. In sum, our data suggest that primary RONS are suitable for intracellular signaling processes, whereas the secondary species predominantly are responsible for deleterious effects. Thus, quality, rather than quantity of RONS define whether they operate as signal transducers or damaging species. Finally, we could show that the application of mitochondria targeted antioxidants seems to interrupt the iNOS-mtROS cycle and reverses liver dysfunction. This suggests a possibility to inhibit the iNOS-mtROS cycle and might be a specific approach for development of therapeutics for the treatment of patients with sepsis/ systemic inflammatory response syndrome.