Titelaufnahme

Titel
TGF-ß1 induced regulators in the control of Langerhans cell development and function / submitted by Jennifer Jurkin
Verfasser / VerfasserinJurkin, Jennifer
Begutachter / BegutachterinStrobl, Herbert
Erschienen2010
Umfang159 Bl. : Ill., graph. Darst.
HochschulschriftWien, Med. Univ., Diss., 2010
Anmerkung
Summary, Zsfassung
SpracheEnglisch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)Dendritische Zellen / Langerhans Zellen / Hämatopoese / Transkriptionsfaktoren / microRNAs / Differenzierung
Schlagwörter (EN)Dendritic cells / Langerhans cells /Haematopoiesis / Transcription Factors / microRNAs / Differentiation /
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-8722 Persistent Identifier (URN)
Zugriffsbeschränkung
 Das Werk ist frei verfügbar
Dateien
TGF-ß1 induced regulators in the control of Langerhans cell development and function [7.83 mb]
Links
Nachweis
Klassifikation
Zusammenfassung (Deutsch)

Langerhans Zellen bilden ein Netzwerk von Dendritischen Zellen in der Epidermis. Epidermales TGF-b1 ist ein Schlüsselsignal für die Differenzierung dieser Zellen. Obwohl rezente Studien zu einem neuen Verständnis dieser Zellen beigetragen haben, ist der molekulare Mechanismus, welcher der TGF-b1 abhängigen Differenzierung und Funktion dieser Zellen zu Grunde liegt noch immer mangelhaft charakterisiert. Durch den Gebrauch von transkriptionellem Profiling versuchten wir neue molekulare Faktoren, die in Abhängigkeit von TGF-b1 LC Differenzierung induzieren können zu identifizieren und konnten durch den Gebrauch von retroviralen Überexpressionstechniken erste Hinweise auf eine Rolle einiger dieser neuen Faktoren in der Differenzierung von LCs gewinnen. Zusätzlich zu der Rolle von TGF-b1 in der Differenzierung von LCs, wurde TGF-b1 auch mit der Aufrechterhaltung eines unreifen Zustands dieser Zellen in Zusammenhang gebracht. In Anlehnung daran konnten wir zeigen, dass miR-146a in LCs konstitutiv hoch exprimiert wird und dass ihre Expression durch TGF-b1 vermittelte Induktion von PU.1 während der Differenzierung dieser Zellen etabliert wird. Interessanterweise war miR-146a nicht an der Differenzierung dieser oder anderer myeloiden Zellen beteiligt, sondern regulierte die Toll like receptor (TLR) abhängige Reifung und Aktivierung von Dendritischen Zellen. Hohe miR-146a Expressionslevels beeinträchtigten p38 und NF-kB abhängiges TLR Signalling und die daraus resultierende Produktion von pro-inflammatorischen Zytokinen. Hohe miR-146a Expression in LCs könnte daher ein Mechanismus sein, der die Resistenz dieser Zellen gegenüber harmloser kommensaler TLR Liganden erhöht. Zusammenfassend unterstützen diese Daten eine potentiellen Funktion von LCs in der Induktion von Toleranz gegenüber aus der Umwelt stammenden Antigene und unterstreichen eine Rolle von TGF-b1 in diesem Prozess.

Zusammenfassung (Englisch)

Langerhans cells (LCs) form a network of dendritic cells in the epidermis. Epidermal TGF-b1 is a key microenvironmental signal for LC differentiation. Although recent studies have contributed to a novel view of these cells the molecular mechanism underlying TGF-b1-mediated LC differentiation and function still remains poorly defined. We used transcriptional profiling to characterize dominant acting factors that act downstream of TGF-b1 to induce LC commitment. We used retroviral over-expression studies to validate some of these factors and could provide first evidence for a functional involvement of these transcriptional regulators in LC differentiation.

In addition to its role in development, TGF-b1 has also been implicated in the maintenance of an immature LC state. In line with this we found constitutive high expression levels of miR-146a in immature LCs and could show that these levels are established via TGF-b1 mediated induction of PU.1 during LC differentiation. Interestingly, constitutive high miR-146a expression in LCs did not control myeloid/DC subset differentiation, but the ability of cells to respond to Toll like receptor (TLR) ligand mediated activation. We found high miR-146a levels to interfere with NF-kB and p38 dependent downstream signalling responses and thus the production of pro-inflammatory cytokines. Therefore high miR-146a in LCs might to increase LC resistance to activation by harmless commensal TLR ligands. Together these data encourage the rising opinion of a potential role of LCs in the induction of tolerance to environmentally derived peripheral antigens and provide additional evidence for a role of TGF-b1 in this process.