Titelaufnahme

Titel
Studying cooperativity between different molecular factors involved in human prostate cancer development / submitted by Kalsoom Sughra
VerfasserSughra, Kalsoom
Begutachter / BegutachterinSchmid, Johannes
Erschienen2012
Umfang125 Bl. : Ill., graph. Darst.
HochschulschriftWien, Med. Univ., Diss., 2012
Anmerkung
Zsfassung in dt. Sprache
SpracheEnglisch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)ERG / NF-KAPPA B / c-myc / Prostatakrebs / Entzündung / IKK2 / TRAF
Schlagwörter (EN)prostate cancer / ERG / NF-KAPPA B / c-myc / inflammation / TRAF / IKK2
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-8799 Persistent Identifier (URN)
Zugriffsbeschränkung
 Das Werk ist frei verfügbar
Dateien
Studying cooperativity between different molecular factors involved in human prostate cancer development [23.38 mb]
Links
Nachweis
Klassifikation
Zusammenfassung (Deutsch)

Multifaktorielle Erkrankungen sind häufig durch eine Deregulation verschiedener Transkriptionsfaktoren und intrazellulärer Signalwege gekennzeichnet. Dies trifft auch für das Prostata-Karzinom zu, wo unter anderem eine erhöhte Expression oder Aktivität der Faktoren c-Myc, Androgenrezeptor (AR), NF-κB und ERG zu beobachten ist. Der Transkriptionsfaktor ERG, das Produkt des Ets Related Gene, ist in etwa 50% der Prostatakrebs-Fälle detektierbar und wird im Prostata-Epithel aufgrund einer Genfusion exprimiert, in der die kodierende Region des ERG unter die Kontrolle eines Prostata-spezifischen Promoters gerät. Unsere Arbeitsgruppe hatte das Ziel die Wirkung des ERG auf Prostatazellen in verschiedenen experimentellen Systemen zu untersuchen und zwar einerseits anhand von Prostatakrebs-Zellkulturen und andererseits mit Hilfe eines transgenen Mausstammes, der den Effekt der ERG Genfusion imitiert. Mäuse mit ERG Expression im Prostata-Epithel entwickelten Hyperplasie wie auch Prostata-intraepitheliale Neoplasie (PIN) aber kein Karzinom, was darauf hindeutet, dass es nur einer von mehreren ursächlichen Faktoren ist. Wir konnten jedoch zeigen, dass es die Expression oder Aktivität anderer Faktoren, wie etwa c-Myc und NF-κB beeinflusst und dass diese Faktoren miteinander kooperieren und sich auch teilweise gegenseitig transkriptionell beeinflussen. Darüber hinaus konnten wir bis dahin unbekannte physische Interaktionen zwischen einigen dieser Faktoren nachweisen, wie etwa zwischen c-Myc und p65 NF-κB oder Androgen Rezeptor. Die Kooperativitäten dieser Faktoren scheinen einen Regelkreislauf zu induzieren, der zelluläre Überlebensmechanismen aktiviert und auch Zellproliferation begünstigt. Im Zuge unserer Studien des NF-κB Signalweges untersuchten wir auch potentielle Interaktionspartner des Schlüsselenzyms I-kappa B Kinase 2 (IKK2), bei dem die meisten der NF-κB Aktivierungswege zusammenführen. Dabei konnten wir zeigen, dass das Adaptermolekül TRAF1 mit IKK2 interagiert und dass diese Interaktion schwächer als jene zwischen TRAF1 und TRAF2 ist. Außerdem konnten wir beobachten, dass verstärkte Expression von TRAF1 sowohl inhibitorische als auch stimulatorische Effekte haben kann, was scheinbar von der relativen Menge von TRAF1, TRAF2 und IKK2 abhängt. Wir schließen daraus dass TRAF1 unterschiedliche regulatorische Funktionen im NF-κB Signalweg ausüben kann, die von den relativen Expressionsmengen der Signalmoleküle und dem zellulären Kontext abhängig sind.

Zusammenfassung (Englisch)

Deregulated expression of transcription factors and crosstalk of different signaling pathways is a hallmark of neoplastic transformation and pathogenesis of multifactorial diseases in humans. Aberrant expression of several transcription factors such as c-Myc, androgen receptor (AR), NF-κB and ERG are known to be involved in prostate cancer progression. The transcription factor ERG (product of the ETS-related gene) is expressed in about 50% of prostate cancers due to a chromosomal translocation placing a major part of the coding region of ERG under the control of a prostate-specific promoter. Our group aimed at studying the effects of ERG in various experimental systems such as cell cultures in vitro or transgenic mice in vivo. Mice with enforced expression of ERG in prostate epithelium developed hyperplasia and prostate intraepithelial neoplasia (PIN), but no adenocarcinoma indicating that it represents only one of several causative factors. However, we found that ERG induces expression or activity of other factors such as c-Myc and NF-κB and that all these transcription factors cooperate with each other in several ways including partial mutual transcriptional regulation. Moreover, we detected so far unknown physical interactions between some of these factors such as that of c-Myc with p65 NF-κB and AR. All together these cooperativities and interdependencies seem to result in a feedback circuit and signaling network, which activates cell survival mechanisms even in the presence of chemotherapeutic drugs and which also favors cell proliferation. We conclude that the effects of ERG overexpression might be at least partially via upregulation of c-Myc and NF-κB activities. In the course of our analysis of the NF-κB pathway we were also interested in interaction partners of the central enzyme I-kappa B kinase 2 (IKK2 or IKK-beta), where most of the NF-kappa B activating pathways converge. We were able to identify a specific interaction between the adapter molecule TRAF1 and IKK2 and we demonstrated that this molecular association is weaker than the TRAF1/TRAF2 interaction. Furthermore, we observed that ectopic expression of TRAF1 can have both inhibitory and stimulatory effects on IKK2 and NF-κB activity dependent on the relative amounts of IKK2, TRAF1 and TRAF2. Our results imply that TRAF1 exerts variable regulatory functions in NF-kappa B signaling depending on the presence and relative levels of other signaling molecules in a given cellular context.