Titelaufnahme

Titel
Transcriptional regulation of Langerhans cell differentiation / submitted by Nighat Yasmin
Verfasser / VerfasserinNighat, Yasmin
Begutachter / BegutachterinStrobl, Herbert
Erschienen2012
Umfang125 S. : Ill., graph. Darst.
HochschulschriftWien, Med. Univ., Diss., 2012
Anmerkung
Zsfassung in dt. Sprache
SpracheEnglisch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)Langerhanszelle / Dendritische Zellen / Vitamin D3 / Transformierender Wachstumsfaktor-Beta 1
Schlagwörter (EN)Langerhans cells / Dendritic cells / Vitamin D3 / Transforming growth factor beta 1
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-8809 Persistent Identifier (URN)
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Transcriptional regulation of Langerhans cell differentiation [9.48 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

Das zytokin TGF-beta1 induziert die in-vitro differenzierung von Langerhans zellen (LC) aus CD34+ hämatopoietischen vorläuferzellen. LCs bilden netzwerke in der epidermis, welche durch TGF-beta1 aufrechterhalten werden. Jene molekularen mechanismen “downstream” von TGF-beta1 welche für LC differenzierung und LC netzwerk-formierung verantwortlich sind blieben bisher weitgehend unerforscht. Diese fragen wurden in der vorliegenden doktorarbeit untersucht. Wir fanden dass TGF-beta1 LC differenzierung via aktivierung des ALK3 rezeptors sowie der nachgeschalteten transkriptionsfaktoren SMAD1/5/8 induziert. Andererseits führt die aktivierung des klassischen ALK5-SMAD2/3 signalweges zur Inhibition von LC differenzierung sowie zur Inhibition der maturierung/aktivierung von LCs. Passend zu diesen befunden kam es durch zugabe des proteins BMP-7, einem bekannten selektiven aktivator von ALK3 (aber nicht von ALK5), zur induktion von LC differenzierung. In weiteren analysen fanden wir dass das protein beta-catenin (beta-catenin) durch TGF-beta1 in LC Vorläuferzellen induziert wird und dass beta-catenin LC differenzierung fördert. Zusätlich konnten wir zeigen dass vitamin-D, ein hormon welches in der epidermis vorkommt, die beta-catenin- und TGF-beta1-abhängige LC differenzierung fördert. Zusätzlich werden epitheliale adhesionsmoleküle an der oberfläche von LCs durch vitamin-D hochreguliert. Weiters kooperiert vitamin-D/vitamin-D receptor mit beta-catenin während der LC differenzierung. Andere unteruchungen ergaben dass die epithelialen charakteristika von LCs zugunsten eines motilen phänotyps nach deren aktivierung verloren gehen und dass dies mit der hochregulierung des oberflächenproteins N-cadherin sowie der transkriptionsfaktoren ZEB1/ZEB2 einhergeht. Zusammenfassend fanden wir dass LC differenzierung durch einen TGF-beta1-abhängigen signalweg: TGF-beta1-ALK3-beta-catenin induziert wird und dass andererseits eine aktivierung von ALK5 die aufrechterhaltung eines unreifen epithelialen LC phänotyps bewirkt.

Zusammenfassung (Englisch)

Transforming growth factor beta 1 (TGF-beta1) induces Langerhans cell (LC) differentiation from CD34+ hematopoietic progenitor cells (HPCs). LCs form tight networks in the epidermis that critically depend on TGF-beta1-mediated inhibition of LC activation. However, the underlying mechanisms of TGF-beta1 signaling during LC differentiation remain poorly understood. In this study, we aimed to study the transcriptional regulation of LC differentiation and to dissect the TGF-beta1 signaling pathway downstream of LC differentiation. We here identified that TGF-beta1 utilizes the type-I receptor ALK3-SMAD1/5/8 cascade for inducing LC differentiation from HPCs. Conversely, signaling via the classical TGF-β1 receptor ALK5-SMAD2/3 cascade impaired LC differentiation and maturation by blocking pro-inflammatory cytokine production. We also identified BMP-7, an activator of ALK2/3 but not ALK5, induces LC differentiation that is associated with the selective activation of SMAD1/5/8. Moreover, TGF-beta1 induced the epithelial signaling protein beta-catenin in progenitor cells undergoing LC differentiation and beta-catenin promotes LC differentiation. Vitamin D, another epidermal signal, enhanced TGF-beta1-mediated beta-catenin induction and promoted the expression of multiple epithelial genes by LCs. Moreover, full length vitamin D receptor (VDR) promoted, whereas a truncated VDR diminished the positive effects of ectopic beta-catenin on LC differentiation indicating a functional interaction among beta-catenin and VDR in these cells. On the other hand, during activation, LCs change from a sessile, adhesive phenotype to a motile phenotype by inducing mesenchymal genes like N-cadherin and transcriptional regulators ZEB1/ZEB2. We propose that TGF-beta1-ALK3-dependent induction of beta-catenin is critical for LC differentiation and that the TGF-beta1-ALK5 cascade preserves an immature epithelial resident LC phenotype.