Titelaufnahme

Titel
Molecular analyses of Langerhans cell development and activation / submitted by Thomas Bauer
VerfasserBauer, Thomas
Begutachter / BegutachterinStrobl, Herbert
Erschienen2013
Umfang100 S. : Ill., graph. Darst.
HochschulschriftWien, Med. Univ., Diss., 2013
Anmerkung
Zsfassung in dt. Sprache
SpracheEnglisch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)Dendritische Zelle / Langerhans Zelle / Transformierender Wachstumsfaktor Beta 1
Schlagwörter (EN)Dendritic cell / Langerhans cell / Transforming Growth Factor beta 1
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-8817 Persistent Identifier (URN)
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Molecular analyses of Langerhans cell development and activation [4.54 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

Das Immunsystem ist im Laufe der Evolution entstanden um den Körper von Parasiten, wie zum Beispiel Bakterien und Viren, effektiv zu schützen. Der angeborene, natürliche Teil der Immun Antwort besteht aus einer schnellen Rekrutierung und Aktivierung des generellen Verteidigungsmechanismus durch mikrobielle Produkte. Während dieser Phase nehmen spezialisierte Immunzellen, die Dendritischen Zellen (DCs) und Makrophagen, parasitäre Antigene auf, verdauen sie und präsentieren sie dem adaptiven, angepassten Teil des Immunsystems um dieses zu Aktivieren. Das führt zu einer zielstrebigen Aktivierung des B- und T-zell Teils um eine langlebige Immunität zu gewährleisten.

Sobald dieser Prozess effektiv angeschaltet ist um das spezifische Pathogen zu bekämpfen muss es auch wieder abgeschaltet werden um Gewebsschäden zu minimieren. Speziell die Aktivierung der DCs und Makrophagen muss streng kontrolliert werden. Eine Überaktivierung dieser Zellen kann zu Immunreaktionen gegen normalerweise harmlose Antigene, wie zum Beispiel Allergene, oder auch Selbstantigene (Teile von eigenen Zellen) führen.

Das ist besonders wichtig an Stellen des Körpers, die der Umwelt ausgesetzt sind, wie die Haut, die Lunge und der Verdauungstrakt, da diese Barrieren unter konstantem Druck von harmlosen und pathogenen Bakterien, Pilzen, Viren und verschiedene Substanzen (wie Allergene) stehen. Des Weiteren sind die Einflüsse der Aussenwelt ein konstanter Stressfaktor, der zu Zellschäden, Zelltod oder Zellmutationen führen kann (zum Beispiel UV-Strahlung, chemisch irritierende- und reizende Substanzen).

Die dominierende Immunzelle der äussersten Hautschicht, der Epidermis ist eine Unterart der DCs die Langerhanszelle (LC). Sie kann eine Immunantwort gegen ein Pathogen herbeiführen, aber auch Toleranz gegenüber Selbst induzieren. Die Regulation ihrer Aktivierung ist daher von äusserster Wichtigkeit. Vorangehende Arbeiten haben den Botenstoff „transformierender Wachstumsfaktor“ (TGF-β1) als einen wichtigen Regulator des Immunsystems etabliert. Er kontrolliert die Entwicklung und die Aktivierung der LCs. Der Verlust der TGF-β1 induzierten Signalwege hat die Überaktivierung der DCs zur Folge, eine daraus resultierende Entzündung und ein breites Spektrum an Autoimmunität. In der vorliegenden Arbeit haben wir die Auswirkungen von TGF-β1 auf die LC Differenzierung untersucht und beschreiben die Identifizierung von TGF-β1 Effektoren. Wir haben das Protein-C Rezeptor (EPCR) System und das Tyro3 Axl Mer (TAM) Rezeptor System gefunden. Wir konnten die Expression und die Aktivierung von Axl und Mer in menschlicher Haut während des stationären Zustands und unter Entzündungsvorgängen nachweisen. Die grosse Bedeutung des TAM Rezeptor Systems während der Homeostase der Haut konnten wir durch Beobachtungen der spezifischen „Knock-out“ Mäuse machen, welchen ein intaktes LC Netzwerk fehlt und spontane Entzündungserscheinungen aufweisen. Wir beschreiben des Weiteren einen Mechanismus bei dem TGF-β1 den Axl Rezeptor benutzt, um apoptotische Zellen von LCs und Makrophagen beseitigen zu lassen und die entzündungsfördernde Zytokinproduktion zu blockieren. Wir konnten in einem Maus Modell für allergische Dermatitis nachweisen, dass das Fehlen des TAM Rezeptor Systems zu einer verstärkten Entzündung führt und desweiteren eine gestörte Rückbildung dieser Entzündung nach sich zieht.

Unsere Resultate heben die Wichtigkeit von konstitutiv aktiven entzündungshemmenden Mechanismen für das Immunsystem der Haut hervor und beschreiben den Ablauf, durch welchen TGF-β1 das TAM Rezeptor System zum Aufräumen von sterbenden Zellen benutzt, ohne dabei eine Überreaktion des Immunsystems herbeizuführen. Diese Forschungsergebnisse veranschaulichen, wie der Körper Toleranz über längere Zeit aufrechterhält und sind für unser Verständnis der Homeostase der Haut und verschiedene menschliche Autoimmunerkrankungen wichtig.

Zusammenfassung (Englisch)

The immune system has evolved to effectively protect the body from parasitic invaders such as microbes and viruses. The natural compartment of the immune response comprises of a fast recruitment and activation of a general defence mechanism through the recognition of microbial products. During this phase however specialized immune cells, the dendritic cells (DCs) and macrophages, take up, digest and present the specific parasitic antigens in order to activate the adaptive arm of the immune system. This leads to a determined activation of the B- and T-cell compartment thereby establishing long lasting immunity.

Once this process is effectively turned on to fight the specific pathogen it has to be shut down again to prevent tissue damage. Especially the activation status of the DCs and macrophages has to be under tight control. Hyper-activation of these cells can lead to immune reactions against normally harmless antigens, such as allergens or self-antigens (e.g. parts of host cells).

This is especially important on environmentally exposed sites of the body, which are the skin, the lung and the digestive tract, as these barriers are in constant contact to commensal and pathogenic bacteria, fungi, viruses and different substances (e.g. allergens). Furthermore, influences from the outer world are a constant stress factor and can lead to host cell damage, death or mutations (e.g. UV-irradiation, chemical irritants and sensitizers).

The predominant immune cell of the outermost barrier of the body, the epidermis is a subset of DCs, called Langerhans cells (LCs). They are able to induce an effective immune response against pathogens, but on the other hand they can also induce tolerance to self. The regulation of their activation is thus of paramount interest.

Previously it has been established that the cytokine transforming growth factor beta 1 (TGF-β1) is one of the master-regulators of barrier immunity. It controls LC differentiation and activation status. Lack of TGF-β1 signalling results in hyper-activation of DCs and consequent tissue inflammation and broad spectrum auto-immunity.

In this work we investigated the effects of TGF-β1 on the differentiation of LCs and describe the identification of downstream TGF-β1 effectors. We found two Vitamin-K dependent receptor ligand systems, the endothelial protein C receptor (EPCR) system and the Tyro3 - Axl - Mer (TAM) receptor system. We could describe the expression and activation of Axl and Mer in human skin during steady-state and under inflammatory conditions. The importance of the TAM-receptor system to skin homeostasis is underlined by observations in the respective knock-out (KO) mice, which display a lack of LC network integrity and develop spontaneous epidermal inflammation. We describe a mechanism were TGF-β1 utilizes Axl to enhance apoptotic cell (AC) clearance in macrophages and LCs and to block pro-inflammatory cytokine production. We could show in a mouse model of allergic dermatitis that lack of the TAM receptors leads to an enhanced inflammatory reaction resulting in an impaired resolution of this inflammation.

Our results highlight the importance of constitutively active anti-inflammatory mechanisms to the barrier immunity of the skin and describe a mechanism by which TGF-β1 uses the TAM-receptor system to clear dying cells without provoking an over-reaction of the immune system. These findings illustrate how the body maintains long-term self-tolerance and are important for our understanding of skin-homeostasis and different human-autoimmune diseases.