Titelaufnahme

Titel
The mechanistic basis for non-competitive ibogaine inhibition of serotonin and dopamine transporters / submitted by Simon Johannes Bulling
VerfasserBulling, Simon Johannes
Begutachter / BegutachterinSitte, Harald
Erschienen2013
Umfang100 S. : Ill., graph. Darst.
HochschulschriftWien, Med. Univ., Diss., 2013
Anmerkung
Zsfassung in dt. Sprache
SpracheEnglisch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)nichtkompetitive Inhibition / Ibogaine / SERT / DAT
Schlagwörter (EN)non-competitive inhibition / ibogaine / SERT / DAT
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-8856 Persistent Identifier (URN)
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The mechanistic basis for non-competitive ibogaine inhibition of serotonin and dopamine transporters [7.56 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

Die psychoaktive Eigenschaft vom Alkaloid Ibogain ist seit Jahrhunderten bekannt. In letzter Zeit hat Ibogain vor allem im Zusammenhang mit Suchttherapie vermehrt Aufmerksamkeit auf sich gezogen. Neben Rezeptoren ist Ibogaine auch in der Lage, mit den Neurotransmittertransportern für Serotonin und Dopamin zu interagieren. Dabei zeigt Ibogain bereits bei einer IC50 im mikromolaren Bereich eine Transportinhibiton von Serotonin und Dopamin. Die Signalübertragung von Monoaminen wie Serotonin und Dopamin erfolgt durch Diffusion von der exozytotischen in Richtung der endozytotischen Seite, wo es zur Rezeptoraktivierung kommt. Serotonin- und Dopamintransporter sind in weiterer Folge für die Wiederaufnahme ihrer Substrate und der Verkürzung der Lebenszeit von extrazellulärem Serotonin und Dopamin, nach der Freisetzung, verantwortlich. In Folge dessen sind Serotonin- und Dopamintransporter wichtige Ziele für therapeutische Anwendungen, z.B. für Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, die als Antidepressiva eingesetzt werden. Darüber hinaus beeinflussen Psychostimulantien, wie Kokain, aber auch Amphetamine, wie Mephedron und Methylon, das Gleichgewicht von Serotonin und Dopamin im synaptischen Spalt. Die hier präsentierten Ergebnisse zeigen die Inhibition des Substrat-induzierten Transports durch Ibogain sowie die Reduktion des Substrat-induzierten ionischen Stromes. Ibogain erhöht die Verfügbarkeit des Permeationsweges, welcher die Substratbindungsseite mit dem Zellplasma verbindet. Dabei wurde die Reaktionsrate als Kenngröße der Verfügbarkeit gezeigt. Die Reaktivität des Permeationsweges war in Anwesenheit von Kokain und Antidepressiva verringert, wohingegen Serotonin und Ibogain zu einer Erhöhung der Reaktivität führten. Diese Studie untersucht den Wirkmechanismus von Ibogain auf Serotonin- und Dopamintransportern. Im Zuge dessen wurde ein Transportmodel basierend auf publizierten sowie erhobenen Daten erstellt. Die hohe strukturelle Ähnlichkeit von Ibogain und dem Substrat Serotonin impliziert eine gemeinsame Bindungsseite. Basierend auf den Ergebnissen können jedoch unterschiedliche Bindungsstellen für Serotonin und Ibogain angenommen werden. Im Gegensatz zu den Substraten ist Ibogain in der Lage direkt an eine Bindungsstelle im extrazellulären Millieu des nach innen gerichteten Transportproteines zu binden.

Zusammenfassung (Englisch)

The psychoactive property of the alkaloid ibogaine is known for centuries. The drug has achieved notoriety in the treatment of addiction due to its potential effects. Beside receptors, the interaction profile of ibogaine includes neurotransmitters like sertonin and dopamine transporters, whereby ibogaine was able to inhibit substrate induced transport. The inhibition occurs with IC50 values in the micromolar range. Signaling via monoamines including dopamine and serotonin is considered to occur by volume transmission, that depends on diffusion from exocytotic release sites to receptor activation and reuptake sites. Serotonin and dopamine transporters are responsible for reuptake of their substrates through which they shorten the lifetime of extracellular serotonin and dopamine after release. Therefore, serotonin and dopamine transporters are important targets for therapeutic compounds, such as the clinically relevant serotonin reuptake inhibitors used as antidepressants. Psychostimulant abusive drugs, e.g. cocaine and amphetamines including mephedrone and methylone, affect the homeostasis of serotonin and dopamine in the synaptic cleft. The results show that ibogaine inhibits both, substrate induced transport and substrate induced ionic currents. Ibogain is able to increase the accessibility in the permeation pathway. Thereby, ibogaine connects the substrate binding site with the cytoplasm. The reaction rate of these pathway residues was used as a measure of accessibility. The reactivity was decreased via cocaine and antidepressant drugs and increased by serotonin and ibogaine. In this study, the mechanistic basis of ibogaine action on serotonin transporter was addressed and extended to the analysis to dopamine transporters. Hereby, an adapted model compatible with all constraints was presented and imposed by published findings and data. Ibogaine is structurally similar to serotonin, implying that both bind at the same site. However, the analysis predicts that ibogaine does not bind to the substrate binding site. Ibogaine directly binds from the extracellular milieu to a distinct binding site that is accessible in a cytoplasm-facing conformation of the transporter.