Titelaufnahme

Titel
Gene Expression, Bone Turnover Markers, and Microarchitecture in Metabolic Bone Diseases
Verfasser / VerfasserinFöger-Samwald, Ursula
GutachterPietschmann, Peter
Erschienen2016
Umfangxvi, 112 Blatt
HochschulschriftWien, Univ., Diss., 2016
Anmerkung
Arbeit an der Bibliothek noch nicht eingelangt - Daten nicht geprüft
Datum der AbgabeSeptember 2016
SpracheEnglisch
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)metabolische Knochenkrankheiten / Osteoporose / primärer Hyperparathyreoidismus / Knochenstoffwechsel / oxidativer Stress
Schlagwörter (EN)metabolic bone diseases / osteoporosis / primary hyperparathyreoidism / bone metabolism / oxidative stress
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-9058 Persistent Identifier (URN)
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Gene Expression, Bone Turnover Markers, and Microarchitecture in Metabolic Bone Diseases [3.28 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

Hintergund und Ziele: Knochenerkrankungen, die auf unausgeglichene Remodeling-Prozesse aufgrund von Störungen oder Krankheiten des Stoffwechselsystems zurückzuführen sind, bezeichnet man als metabolische Knochenerkrankungen. Eine der bekanntesten metabolischen Knochenerkrankungen ist die Osteoporose. Die Pathophysiologie der frühen postmenopausalen Osteoporose ist und war Gegenstand zahlreicher Forschungsstudien. Mechanismen, die zur Osteoporose in älteren Frauen und Männern führen, sind jedoch weniger gut charakterisiert. Ziel des ersten Teils dieser Arbeit war es daher, die Knochenmikrostruktur und Genexpression in osteoporotischen Knochenproben von älteren Frauen und Männern zu untersuchen. Der zweite Teil dieser Arbeit beschäftigt sich mit dem primären Hyperparathyroidismus (pPHPT). Parathyroidektomie.führt zu einer Verbesserung der mit pHPT assoziierten Komplikationen im Knochenkompartiment, diese sind jedoch geringer in postmenopausalen Frauen, und möglicherweise noch geringer in PatientInnen, mit bereits geringer Knochenmasse. Ziel des zweiten Teils dieser Arbeit war es daher, zu evaluieren, ob eine Behandlung des Knochens mit spezifischer Medikation in osteoporotischen oder osteopenischen PatientInnen mit pHPT, bei denen eine Parathyroidektomie durchgeführt wird, die Knochengesundheit verbessert.

Methoden und Ergebnisse 1: In Knochenproben aus dem Hüftkopf und dem angrenzenden Schenkelhals von älteren Frauen und Männern mit Fragilitätshüftfrakturen (OP) oder einer Arthrose des Hüftgelenkes (OA) wurden Mikrostruktur-, und Genexpressionsanalysen durchgeführt. In OP Proben von älteren Frauen war die Expression der Osteoblast-assoziierten Gene RUNX2, Osterix, Osteocalcin, SOST und WNT10B im Vergleich zu OA Proben vermindert; in älteren Männern war die Expression von RUNX2, Osterix und SOST vermindert. Die Expression der Osteoklast-assoziierten Gene RANKL und OPG unterschieden sich nicht bei älteren Männern, das Verhältnis der Expression von RANKL/OPG war jedoch höher in OP verglichen zu OA Knochenproben von älteren Frauen. Weiters war die Expression des inflammatorischen Zytokins IL-6 und der antioxidativen Enzyme SOD2 und GPX3 höher in OP Knochenproben von älteren Frauen. Mikrostrukturelle Unterschiede waren sowohl bei Frauen als auch bei Männern im Schenkelhals am stärksten ausgeprägt.

Methoden und Ergebnisse 2: Osteopenische oder osteoporotische postmenopausale Frauen und Männer mit pHPT erhielten 4 Wochen nach der Parathyreoidektomie randomisiert entweder Strontium Ranelat oder Plazebo. Vor und bis zu 15 Monate nach der Operation wurden Serumlevel verschiedener Regulatoren des Knochenstoffwechsels (OPG, SOST, DKK1) bestimmt. Serumlevel von SOST und DKK1 waren niedriger in der Strontium Ranelate Gruppe verglichen zur Plazebo Gruppe. Für OPG wurden keine Unterschiede gefunden.

Schlussfolgerung: Im ersten Teil dieser Arbeit zeigen wir eine unterschiedlich regulierte Knochenresorption bei Männern und Frauen und demonstrieren damit Geschlechterunterschiede in der molekularen Pathophysiologie der altersassoziierten Osteoporose. Unsere Daten legen nahe, dass die Pathophysiologie der altersassoziierte Osteoporose bei Frauen durch erhöhte Knochenresorption gemeinsam mit Osteoblastendysfunktion, und bei Männern vorwiegend durch eine Osteoblastendysfunktion charakterisiert ist. Unsere Daten weisen außerdem darauf hin, dass oxidativer Stress eine wichtige Rolle in der altersassoziierten Osteoporose spielt.

Im zweiten Teil dieser Arbeit zeigen wir verminderte Serumspiegel von zwei Inhibitoren der Knochenformation (SOST, DKK1) in der mit Strontium Ranelate behandelten Gruppe verglichen zur Plazebogruppe. Dies sind somit die ersten Daten, welche eine mögliche positive Wirkung einer pharmakologischen Intervention auf die Knochengesundheit in PatientInnen mit primärem Hyperparathyreoidismus und einer Parathyreoidektomie nahe legen.

Zusammenfassung (Englisch)

Background and Aims: Imbalances in the process of bone remodeling lead to loss of bone mass and/or decreased bone quality. Bone diseases resulting from imbalanced bone remodeling due to metabolic alterations or diseases are referred to as metabolic bone diseases. The most common metabolic bone disease is osteoporosis. The pathophysiology of early postmenopausal bone loss and osteoporosis in women has been addressed by multiple studies. However, mechanisms leading to age-related osteoporosis in men and women are less well characterized and understood. Therefore, the aim of the first and main part of this thesis was to study bone microarchitecture and gene expression in osteoporotic bone samples from elderly men or women. The second and additional part of this thesis deals with primary hyperparathyroidism (pHPT), another common metabolic bone disease. Parathyreoidectomy (PTX) helps to improve bone-related complications in patients with pHPT. However, postmenopausal women benefit less from PTX surgery and improvements might be even worse in patients already diagnosed with low bone mass. The aim of the second part of this thesis was therefore to evaluate, if bone specific treatment improves bone health in individuals with pHPT undergoing PTX surgery.

Methods and Results 1: Gene expression patterns and microstructure were assessed in femoral heads and adjacent neck tissue from elderly women or men with low-trauma hip fractures (OP), or osteoarthritis of the hip (OA) as controls. We found a significantly decreased expression of the osteoblast-related genes RUNX2, Osterix, Osteocalcin, SOST and WNT10B in elderly women and a significantly decreased expression of RUNX2, Osterix and SOST in elderly men, in OP compared to OA bone. We found no differences for the expression of the osteoclast-related genes RANKL and OPG between OP and OA samples in elderly men, but ratios of RANKL/OPG expression were significantly higher in elderly women Moreover, in elderly women expression of the inflammatory cytokine IL6 and the antioxidant enzymes SOD2 and GPX3 was significantly higher in OP compared to OA samples. In both study cohorts major microstructural changes in osteoporotic bone samples were seen in the femoral neck.

Methods and Results 2: Postmenopausal osteopenic or osteoporotic women and men with pHPT were randomly assigned to strontium ranelate or placebo one month after PTX surgery. All patients received calcium and vitamin D supplements. In venous blood samples collected at baseline and up to 15 months after surgery, serum levels of regulators of bone metabolism (OPG, SOST, DKK1) were assessed. Serum SOST and DKK1 levels were significantly lower in patients treated with strontium ranelate compared to the Placebo group. No significant differences were seen for OPG serum levels.

Conclusion: In the first part of this thesis we demonstrate gender differences in the molecular pathophysiology of female and male age-related osteoporosis by giving evidence for differentially regulated bone resorption in males and females. We propose female age-related osteoporosis to be characterized by increased bone resorption in conjunction with osteoblast dysfunction. Furthermore, we suggest osteoblast dysfunction to be the prevailing pathophysiological mechanism of male age-related osteoporosis. Finally, we assume oxidative stress to play an important role in age-related osteoporosis.

In the second part of this thesis we show decreased levels of the two inhibitors of bone formation, SOST and DKK1, in the Strontium ranelate compared to the Placebo group. With these results we provide first data suggesting a potential positive effect of pharmacological intervention on bone health in patients with PHPT after PTX surgery.