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Bibliographic Metadata

Title
Characterization of immune response to vaccination and evaluation of underlying immunological mechanisms in different non-responder vaccinees and risk populations / submitted by Erika Garner-Spitzer, MSc
Additional Titles
Charakterisierung von Impfantworten und Evaluierung der zu Grunde liegenden immunologischen Mechanismen in unterschiedlichen Typen von Non-Respondern und in Impf-Risikogruppen
AuthorGarner-Spitzer, Erika
Thesis advisorWiedermann-Schmidt, Ursula
PublishedWien, 2016
DescriptionXVI, 149 Seiten : Illustrationen, Diagramme
Institutional NoteMedizinische Universität Wien, Dissertation, 2016
Annotation
Zusammenfassung in deutscher Sprache
Date of SubmissionDecember 2016
LanguageEnglish
Bibl. ReferenceOeBB
Document typeDissertation (PhD)
Keywords (DE)Routineimpfungen / Immunantwort / Impfversager / Frühsommer-Meningoenzephalitis (FSME) / Hepatitis B; Influenza / Impf-Risikogruppen / Allergie / Spezifische Immuntherapie / schützende Antikörpertiter / Zytokine / Lymphozyten-Subpopulationen / Nebenwirkungen
Keywords (EN)routine vaccination / immune response / non-responders / tick-borne encephalitis (TBE) / hepatitis b / influenza / vaccination risk-groups / allergy / specific immuno-therapy / protective Ab-titers / cytokines / lymphocyte sub-populations / reactogenicity
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-9333 Persistent Identifier (URN)
Restriction-Information
 The work is publicly available
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Characterization of immune response to vaccination and evaluation of underlying immunological mechanisms in different non-responder vaccinees and risk populations [11.38 mb]
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Reference
Classification
Abstract (German)

Demografische Entwicklungen und westlicher Lebensstil führen zu einer steigenden Zahl von Impflingen, die potentiellen Impf-Risikogruppen zuzuordnen sind. Veränderungen des Immunsystems in älteren, übergewichtigen, allergischen und immun-supprimierten Personen können zu einer Beeinträchtigung der Impfantwort führen. Im Gegensatz dazu wird Impfversagen (Non-Responsiveness) als das „Unvermögen eines immun-kompetenten Individuums, auf eine Impfung eine ausreichende, schützende Immunantwort zu generieren“ definiert. ^Ziel dieser Dissertation ist die detaillierte Untersuchung von Impfantworten in verschiedenen Gruppen von Non-Respondern und Impf-Risikogruppen, um in Zukunft „personalisiertes/stratifiziertes Impfen“ zu ermöglichen.

In einer ersten klinischen Studie erhielten zwei unterschiedliche Typen von Non-Respondern, nämlich FSME Non-Responder und genetisch prädisponierte Hepatitis B Non-Responder, gleichzeitig eine FSME- und Influenza-Auffrischungsimpfung. Die anschließende Auswertung von humoraler und zellulärer Immunantwort zeigte, dass FSME Impfversagen strikt Antigen-spezifisch ist mit korrelierten humoralen (Antikörpern) und zellulären (in-vitro Zytokinproduktion) Parametern, i. e. niedrige Antikörper korrelieren mit niedrigen Zytokinen und vice versa, sowie eine Beteiligung von regulatorischen T-Zellen und kompensatorische Veränderungen der CD8 zytotoxischen T-Zellen. ^Bei genetisch prädisponierten Hepatitis B Non-Respondern fand sich eine unveränderte humorale Antwort auf beide unverwandte Impfantigene, jedoch eine niedrige T-Zellantwort bei gleichzeitig erhöhten Interleukin-10 Basiswerten, welche mit den assoziierten HLA-Klasse II Subtypen korrelierten, sowie vermehrte regulatorische B- und T-Zellen. Folglich ist Impfversagen in Abhängigkeit von Impfantigen und genetischer Prädisposition unterschiedlich reguliert.

Im Zuge einer zweiten klinischen Studie erhielten allergische Patienten, die entweder nicht/symptomatisch oder mit spezifischer Immuntherapie (SIT) behandelt wurden, eine FSME-Auffrischungsimpfung. Wir beobachteten im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe keine signifikanten Unterschiede bei den Verläufen und Titern der schützenden, spezifischen FSME-Antikörper. Die Zytokin-Profile und Immunglobulin-Subklassen zeigten eine Th2-Polarisation in den Allergikern, welche durch die FSME-Auffrischungsimpfung reduziert, bzw. ^umgekehrt wurde. In Patienten mit spezifischer Immuntherapie gaben die Zytokin-Profile Hinweise auf aktive Immunmodulation, welche höchstwahrscheinlich durch regulatorische T-Zellen, besonders durch stark supprimierende Effektor T-regs und IL-10 vermittelt wurde. Die Verteilungen von T- und B-Lymphozyten waren durch Allergie und Immuntherapie eindeutig verändert. SIT führte zu einer Vermehrung der T-Helferzellen, speziell der T-Helfer-Gedächniszellen. Auch die CD8 T-Gedächniszellen waren auf Kosten der naiven Population expandiert; so auch bei den B-Gedächniszellen, wo SIT-Patienten vermehrte un-switched (IgD+) und IgM+ B-Gedächniszellen zeigten. Allergiker hatten einen hohen Anteil von CD4 T-Gedächniszellen mit starker Ausdifferenzierung und vermehrte B-Zellen mit Expression von CD23, i. e. low-affinity Rezeptor für IgE (FcRII). Diese beiden Parameter waren in der Gruppe mit spezifischer Immuntherapie reduziert. ^Die FSME-Auffrischungsimpfung führte zu einer weiteren Verringerung der CD23+ B-Zellen in beiden allergischen Gruppen. Wir folgern, dass die Antikörper-Antworten auf FSME-Auffrischungsimpfungen in Allergikern unverändert sind, und zwar auch bei jenen unter Immuntherapie. Die Impfung hat eine positive Auswirkung auf die Th2/Th1 Dichotomie und ist nicht mit vermehrten Nebenwirkungen und/oder Verstärkung der allergischen Symptomatik verbunden, somit liegt kein Grund vor, Impfungen in Allergikern zu verschieben oder nicht durchzuführen.

Abstract (English)

Demographic developments and Western life style lead to increased numbers of vaccinees, who belong to potential “risk groups” in vaccination. Alterations of the immune-system present in elderly, obese, allergic and immuno-compromised individuals can cause impaired vaccine responsiveness. In contrast, vaccine non-responsiveness (NR) is defined as the “inability of an immuno-competent individual to mount a sufficient protective response”. This thesis aimed at the detailed investigation of vaccine immune-responses in different non-responder groups and specific risk populations to allow for “personalized vaccinology” in the future.

In a first clinical trial two different types of NR, namely tick-borne encephalitis (TBE) and genetically predisposed hepatitis B non-responders were investigated and received simultaneous TBE and influenza booster vaccinations. ^Subsequent analyses of humoral and cellular immune-responses showed that TBE non-responsiveness is strictly antigen-specific with correlated humoral (Abs) and cellular parameters (in-vitro cytokine production), involvement of T-regulatory cells and compensatory mechanism via CD8 T-cells. In contrast, hepatitis B non-responders feature unimpaired humoral responses to both of these unrelated vaccine-antigens, but in-vitro abrogated T-cell responses associated with increased base-line IL-10 and the described HLA class II subtypes as well as B- and T-regulatory cells. Thus, non-responsiveness is differently regulated depending on the vaccine antigen and genetic predisposition.

Allergic patients, either conventionally treated or undergoing specific immuno-therapy (SIT) treatment received a TBE booster vaccination in a second clinical trial. We observed that kinetics and levels of protective specific Ab-titers were not significantly altered compared to healthy controls. ^Cytokine profiles and IgG subclasses showed Th2-polarization in allergics which was reduced /reverted by TBE booster vaccination. Cytokine levels in SIT-treated subjects indicated active immuno-modulation, most likely facilitated by increased T-regs and highly suppressive effector T-regs via IL-10. Distributions of T-and B-cell subsets were distinctly altered by allergy and immuno-therapy. Most prominently, SIT led to expansion of CD4 T-helper cells, in particular CD4 T-memory populations. Also CD8 T-memory subsets were induced at the expense of naïve CD8 T-cells, as were B-memory subsets: increased IgD+ un-switched memory B-cells and IgM+ memory B-cells were present in SIT-treated subjects. Allergic patients featured more late-differentiated CD4 T-memory cells and more B-cells with expression of low-affinity IgE receptor FcRII (CD23), which were both reduced in the SIT-treated group. Also TBE-booster led to a further decrease of CD23+ B-cells in both allergic groups. ^We conclude that Ab-responses to TBE-booster vaccination are not impaired in allergics, even under immuno-therapy. Vaccination positively influences Th2/Th1 dichotomy and is not linked to increased reactogenicity and/or exacerbation of allergic symptoms, thus there is no indication to refrain from or postpone routine vaccines in allergic patients.

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