Titelaufnahme

Titel
The mechanisms of B7 targeting costimulation blockade in transplantation / submitted by Christoph Schwarz
Verfasser / VerfasserinSchwarz, Christoph
Betreuer / BetreuerinWekerle, Thomas
ErschienenWien, November 2016
UmfangXIV, 133 Seiten : Illustrationen
HochschulschriftMedizinische Universität Wien, Dissertation, 2016
Anmerkung
Zusammenfassung in deutscher Sprache
SpracheEnglisch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)Kostimulationsblockade / CTLA4Ig / Transplantation
Schlagwörter (EN)costimulation blockade / CTLA4Ig / transplantation
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-9526 Persistent Identifier (URN)
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The mechanisms of B7 targeting costimulation blockade in transplantation [6.27 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

Die Blockade von aktivierenden kostimulatorischen Signalen ist zu einem attraktiven Ansatz geworden um die Immunantwort in verschiedenen immunologischen Krankheiten zu steuern unter anderem in der Prävention der Organabstoßung nach Transplantation. Der am besten beschriebene Pathway ist der B7/CD28/CTLA Signalweg und die Unterbrechung dessen mit CTLA4Ig zeigt vielversprechende Ergebnisse in experimentellen und klinischen Transplantationsstudien. CD28 spielt eine prominente Rolle in der Aktivierung von konventionellen sowie regulatorischen T Zellen (Tregs). Im Weiteren ist CTLA4, ein hoch-affines CD28 Homolog, kritisch für die Funktion von Tregs. Derzeit ist es unklar ob und wie CTLA4Ig die Treg Homöostase beeinflusst. Das Ziel dieser Arbeit ist es den Einfluss von chronischer CTLA4Ig Therapie auf Tregs zu definieren und die Rolle im Langzeitüberleben unter Kostimulationsblockade im experimentellen Setting zu analysieren. Im Weiteren soll das Langzeit Outcome von Belatacept Therapie beziehungsweise das Absetzen der Therapie nach Organtransplantation zu evaluiert werden.

Die heterotope murine Herztransplantation wurde durchgeführt in einer voll ge-mismatchten Maus Kombination unter chronischer CTLA4Ig Behandlung, welche nach dem klinisch verwendeten Regime angepasst wurde.

Chronische CTLA4Ig Therapie resultiert in einer Dosis-abhängigen immunsupressiven Wirkung ohne einen paradoxen Effekt unter hohen Dosen. Der Organverlust nach Absetzung von CTLA4Ig mehr als 100 Tage nach Transplantation lässt eher immunsuppressive als tolerogen Mechanismen vermuten. Thymische Tregs sind hauptsächlich von Kostimulationsblockade betroffen, jedoch erholen sich die Anzahl der Tregs im Langzeit Verlauf. Die Depletion der Tregs (a-CD25) resultiert in einem verminderten Outcome unter einer suboptimalen Therapie mit niedrig dosiertem CTLA4Ig (0.25mg / Maus), allerdings konnte dieser negative Einfluss durch Steigerung der Dosis von CTLA4Ig behoben werden.

In Zusammenschau verringert CTLA4Ig die Anzahl der Tregs in einer Dosis-unabhängigen Art. Der immunsupressive Effekt von suboptimaler Therapie mit CTLA4Ig ist verschlechtert wenn Tregs deletiert werden, jedoch kann der Effekt durch Steigerung der Dosis aufgehoben werden, was einen, zumindest teilweise, synergistischen Effekt von CTLA4Ig und Tregs vermuten lässt.

Zusammenfassung (Englisch)

Blockade of activating costimulatory signals has become an attractive approach modulating immunity in various immunological disorders, including the setting of transplant allograft rejection. The most thoroughly studied pathway is the B7/CD28/CTLA4 pathway and ligation with CTLA4Ig has revealed promising results in experimental and clinical transplantation. CD28 plays a prominent role in activation of conventional T cells and regulatory T cells (Tregs) respectively. Furthermore, CTLA4, a high-affinity CD28-homologue is critical for Treg function. However, evidence so far is inconclusive as to if and how CTLA4Ig affects Treg homeostasis. The aim of this thesis is to define the impact of chronic CTLA4Ig therapy on Tregs and to analyze their role in allograft survival under costimulation blockade in the experimental setting and furthermore to evaluate the outcome of long-term belatacept therapy or withdrawal after solid organ transplantation.

Heterotopic murine cardiac transplantation was performed in a fully mismatched strain combination under chronic CTLA4Ig treatment, modelled after the clinical used regimen.

Chronic costimulation blockade results in a dose-depended immunosuppressive efficacy without any paradoxical effect at higher doses. Allograft loss after CTLA4Ig withdrawal after 100 days of therapy suggests immunosuppressive rather than tolerogenic mechanisms. Thymic Tregs are mainly decreased by costimulation blockade, however, Treg numbers recover in the long run. Treg depletion (anti-CD25) results in a diminished outcome under sub optimal therapy with low dose CTLA4Ig (0.25mg/mouse), whereas allograft outcome was preserved at higher doses.

To conclude, CTLA4Ig decreases Tregs in a dose-independent way. The immunosuppressive effect of sub optimal therapy with CTLA4Ig is impaired when Tregs are deleted, however, this could be overcome by increasing the dose of costimulation blockade, suggesting a, at least partly, synergistical effect of CTLA4Ig and Tregs.