Titelaufnahme

Titel
Optimizing glucocorticoid-therapy of the inner ear / submitted by Dr. Clemens Honeder
Verfasser / VerfasserinHoneder, Clemens
Betreuer / BetreuerinGstöttner, Wolfgang
ErschienenWien, 11/2016
Umfang130 Blätter : Illustrationen
HochschulschriftMedizinische Universität, Dissertation, 2016
Anmerkung
Zusammenfassung in deutscher Sprache
SpracheEnglisch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)Glucocorticoide / Innenohr / Cochlea-Implantation / Restgehörherhalt / Selektive Glucocorticoid Rezeptor Modulatoren
Schlagwörter (EN)glucocorticoids / innner ear / cochlear implantation / hearing preservation / selective glucocorticoid receptor modulators
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-9576 Persistent Identifier (URN)
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Optimizing glucocorticoid-therapy of the inner ear [9.46 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

Obwohl Hörstörungen sehr häufig sind und es viele Studien gibt, die sich mit diesem Thema beschäftigten, existiert kaum hochqualitative Evidenz für die pharmakologische Therapie des akuten Hörverlustes. Nichtsdestotrotz werden Glucocorticoide - aufgrund vieler kleiner Studien die positive Ergebnisse erbrachten - bei einigen Innenohr-Erkrankungen wie zum Beispiel beim Hörsturz, bei autoimmun bedingten Hörverlusten oder beim Lärmtrauma als Erstlinientherapie verwendet. In den letzten Jahren konzentrierte sich die Forschung auf die topische Glucocorticoid Therapie, da diese Applikationsart zu wesentlich höheren Innenohrkonzentrationen als die systemische Gabe führt. Zur selben Zeit wurden selektive Glucocorticoid Rezeptor Modulatoren als vielversprechender neuer Therapieansatz für entzündliche Erkrankungen entwickelt.

Vor diesem Hintergrund war das Ziel dieser Dissertation daher, die Therapie des Innenohres sowohl durch eine Optimierung der lokalen Wirkstoff-Applikation, als auch durch die Evaluation von selektiven Glucocorticoid Rezeptor Modulatoren zu verbessern.

Um dieses Ziel zu erfüllen, wurden verschiedene Poloxamer407 Hydrogele in vitro getestet. In diesen Versuchen kristallisierte sich ein 20% Poloxamer407 Hydrogel mit 30% Triamcinolon-Acetonid als vielversprechendster Kandidat für weitere in vivo Versuche heraus. Die intratympanale Applikation dieses Hydrogels resultierte in therapeutisch relevanten Glucocorticoid Spiegeln im Innenohr, welche für zehn Tage messbar waren. In weiterer Folge verglichen wir die otoprotektive Wirkung von intraoperativ verabreichten Triamcinolon-Acetonid-, Dexamethason- und Kontroll- Hydrogelen in einem Meerschweinchen Modell für die Cochlea Implantation. Da diese Studie keinen otoprotektiven Effekt der Hydrogele zeigte, wurde das Protokoll adaptiert und das Glucocorticoid Hydrogel in einer Nachfolgestudie bereits sieben Tage beziehungsweise einen Tag vor der Cochlea Implantation verabreicht. In dieser experimentellen Serie zeigte sich eine statistisch signifikante Verringerung der postoperativen Hörverluste, wenn das Dexamethason Hydrogel einen Tag vor der Cochlea Implantation appliziert wurde.

Um selektive Glucocorticoid Rezeptor Modulatoren auf ihre Effekte auf das Innenohr zu untersuchen, wählten wir Compound A als Modellsubstanz. Während die intraperitoneale Injektion von Compound A keine negativen Effekte auf das Hören hatte, kam es nach intratympanaler Applikation zu einem signifikanten Hörverlust. Daher wurde in weiterer Folge nur die systemische Gabe von Compound A in einem Lärmtrauma-Modell auf potentielle otoprotektive Effekte untersucht. In dieser experimentellen Serie zeigten sich keine otoprotektiven Eigenschaften dieses selektiven Glucocorticoid Rezeptor Modulators.

Zusammenfassend zeigt diese Dissertation, dass die intratympanale Applikation von Triamcinolon-Acetonid in einem Poloxamer407 Hydrogel in hohen Innenohrkonzentrationen des Glucocorticoids resultiert und dass die präoperative Gabe von Glucocorticoid Hydrogelen durch die Elektrodeninsertion bedingte Hörverluste im Rahmen der Cochlea Implantation reduzieren kann. Zusätzlich wurden keine otoprotektiven Effekte des selektiven Glucocorticoid Rezeptor Modulators Compound A, dessen lokale Gabe sogar zu ototoxischen Effekten führte, gefunden.

In Zusammenschau liefern diese Ergebnisse eine gute Basis für weitere translationale und klinische Studien, die dazu dienen könnten die Therapie von Innenohr Erkrankungen weiter zu verbessern.

Zusammenfassung (Englisch)

Even though hearing impairments are very common and various studies addressing this issue have been performed, there is only limited high quality evidence supporting the pharmacologic treatment of acute hearing loss. Nevertheless, based on a large number of small studies that reported protective effects, glucocorticoids serve as first line therapy for inner ear conditions like sudden sensorineural hearing loss, auto- immune hearing loss or noise induced hearing loss. In recent years, research focused on the optimization of topical glucocorticoid therapy as this approach results in significantly higher inner ear drug levels than systemic administration. At the same time, selective glucocorticoid receptor modulators emerged as a promising class of drugs for the treatment of inflammatory conditions.

Given this background, the aim of this thesis was to attempt an improvement of inner ear therapy by the optimization of topical drug administration as well as by the evaluation of selective glucocorticoid receptor modulators.

To approach this aim, we evaluated thermoreversible poloxamer407 hydrogels of different concentrations in vitro. These studies resulted in the selection of a 20% poloxamer407 hydrogel containing 30% triamcinolone-acetonide as most promising candidate for further in vivo studies. In the guinea pig model, intratympanic application of the triamcinolone-acetonide hydrogel caused therapeutically relevant glucocorticoid levels in perilymph for a minimum of 10 days. We then compared the otoprotective effects of intraoperative triamcinolone-acetonide, dexamethasone and control hydrogel application in a guinea pig model of cochlear implantation. This study did not show otoprotection and we therefore adapted the protocol, applying the glucocorticoid hydrogel seven days and one day prior to cochlear implantation in a follow up study. In this experimental series we observed a statistically significant reduction of postoperative hearing threshold shifts if a dexamethasone hydrogel was applied one day before surgery.

To evaluate selective glucocorticoid receptor modulators for their effects on the inner ear, we chose compound A as model molecule. While the intraperitoneal application of compound A did not impede hearing, its intratympanic application caused significant hearing loss. Therefore, only intraperitoneal compound A administration was further evaluated for potential ototoxic effects in a noise trauma model. In this experimental series we were unable to show otoprotective effects of the selective glucocorticoid receptor modulator.

In summary, this thesis shows that intratympanic application of triamcinolone- acetonide in poloxamer407 hydrogels results in high perilymph concentrations of the glucocorticoid and that preoperative glucocorticoid application reduces hearing threshold shifts caused by cochlear implantation. Additionally, no otoprotective effects of the selective glucocorticoid receptor modulator compound A were found. To the contrary, intratympanic application of this drug resulted in ototoxic effects. Together these results represent a sound basis for future translational and clinical studies addressing potential improvements of inner ear therapy.