Titelaufnahme

Titel
Adipose precursor HO-1 controls visceral adipogenesis during obesity / submitted by Mag. Gabriel Wagner
Verfasser / VerfasserinWagner, Gabriel
GutachterWagner, Oswald
ErschienenWien, 12/2016
Umfang90 Blätter : Illustrationen
HochschulschriftMedizinische Universität Wien, Dissertation, 2016
Anmerkung
Zusammenfassung in deutscher Sprache
SpracheEnglisch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)HO1 / Adipositas / AKT2 / Adipogenese / viszeral / weißes Fettgewebe
Schlagwörter (EN)HO1 / obesity / reactive oxygen species / AKT2 / adipogenesis / visceral
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-9602 Persistent Identifier (URN)
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Adipose precursor HO-1 controls visceral adipogenesis during obesity [4.74 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

Eines der wichtigsten Markenzeichen von Adipositas ist die exzessive Zunahme von weißem Fettgewebe. Diese Vergrößerung passiert einerseits auf dem hypertrophen Wachstum bereits bestehender Adipozyten und andererseits auf der Vermehrung und Differenzierung von Präadipozyten. Die molekularen Hintergründe und Mechanismen des Letzteren sind allerdings bis heute nicht im vollen Ausmaß erforscht. Im Rahmen dieser Arbeit suchten wir nach Genen die durch Einnahme einer Hochfettdiät (HFD) selektiv in Präadipozyten reguliert werden. Als eines dieser Gene konnten wir die Hämoxygenase 1 (HO-1) identifiziert. Ein Präadipozyten spezifischer HO-1 Knockout in Mäusen führte zu einer Zunahme der Proliferation und Differenzierung in viszeralen Präadipozyten unter HFD Bedingungen. Der Einfluss von HO-1 lag hierbei oberhalb der Adipogenese Marker Cebpα und PPARγ. Umgekehrte Effekte auf Proliferation und Differenzierung konnten auch in humanen Präadipozyten gemessen werden, nachdem HO-1 dort überexpremiert wurde. Mechanistisch zeigt sich das HO-1 die HFD-induzierte Aktivierung von AKT2 reduziert. Dies wird ermöglicht über eine Regulierung mitochondrialer ROS Spiegel durch HO-1. Langfristige Gabe von HFD führte bei HO-1 Knockout Mäusen zu einer deutlichen Verringerung des Blutzuckerspiegels, der Insulinmenge und der Menge freier Fettsäuren im Serum, im Vergleich zu Kontrolltieren. Weiters konnte auch eine reduzierte Lebersteatose in HO-1 Knockout Tieren beobachtet werden. All diese Effekte traten nicht auf wenn HO-1 selektiv in reifen Adipozyten deletiert wurde. Zusammenfassend zeigen unsere Daten das HO-1 durch HFD induziert wird und die Funktionalität viszeralen weißen Fetts limitiert.

Zusammenfassung (Englisch)

Pathological accumulation of white adipose tissue (WAT) is the major hallmark of obesity. Increase of WAT in obesity involves the hypertrophic growth of adipocytes as well as the proliferation and differentiation of adipose precursors (APs). However, the underlying molecular mechanisms of the latter still remain unclear. In this work, we identify Heme Oxygenase-1 (HO-1) as selectively being upregulated in the AP fraction of WAT, in response to high-fat diet (HFD) feeding in mice. In vivo, AP specific deletion of HO-1 in Hmox1fl/flPdgfraCre mice enhanced HFD-dependent visceral AP proliferation and differentiation, upstream of Cebpα and PPARγ. Similar effects on human preadipocyte proliferation and differentiation in vitro were observed upon modulation of HO-1 expression. Mechanistically, HO-1 reduces HFD induced AKT2 via ROS thresholding in mitochondria. In vivo, deletion of HO-1 in APs is sufficient to lower blood glucose, insulin and free fatty acid levels as well as liver steatosis during obesity. This effect was lost when HO-1 was deleted at later stages of adipogenesis using AdipoQ-Cre. Together, our data identify HO-1 as a diet-induced regulator limiting visceral adipose tissue function during obesity.