Titelaufnahme

Titel
Rodent Orthotopic Left Single Lung Transplantation and Experimental Translational Applications / submitted by Andreas Habertheuer
Verfasser / VerfasserinHabertheuer, Andreas
Betreuer / BetreuerinKocher, Alfred ; Wiedemann, Dominik ; Petzelbauer, Peter
Erschienen2016
Umfangxvii, 85 Blatt : Illustrationen
HochschulschriftWien, Univ., Diss., 2016
SpracheEnglisch
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)Experimentelle Lungentransplantation / Ischämie Reperfusionsschaden / akutes Lungenödem / primäres Organversagen / akute Abstoßung / chronische Abstoßung / endotheliale Barrierefunktion / RhoA GTPase / Peptid / VE-cadherin
Schlagwörter (EN)experimental lung transplantation / ischemia reperfusion injury / acute lung edema / primary graft dysfunction / acute rejection / chronic rejection / endothelial cell barrier / RhoA GTPase / peptide treatment / VE-cadherin
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-9619 Persistent Identifier (URN)
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Rodent Orthotopic Left Single Lung Transplantation and Experimental Translational Applications [5.75 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

Die moderne Transplantationsmedizin stellt die letzte kurative Therapieoption für schwerst erkrankte Patienten dar, bei denen sich andere Therapieansätze als insuffizient oder unwirksam erwiesen haben. Beachtliche Fortschritte in der Organprotektion, den chirurgischen Transplantationstechniken sowie der periooperativen Versorgung haben das Gesamtüberleben der Patienten verbessert, jedoch ist die primäre Organdysfunktion (POD) nach wie vor ein essentielles Problem der gesamten Transplantationsmedizin im allgemeinen, sowie der klinischen Lungentransplantation im Speziellen. POD wird in rezenten wissenschaftlichen Arbeiten mit dem Ischämie Reperfusionsschaden als kausalem Faktor in Zusammenhang gebracht, welcher sich aus komplexen, teilweise konfluierenden molekularen Pathways ergibt. Die Schädigung der Mikrozirkulation begünstigt die Entstehung des Lungenödems mit in weiterer Folge reduzierter Sättigungskapazität, reduzierter Compliance der Lunge sowie erhöhtem maschinellem Beatmungsaufwand. Überdies hinaus wird die Entstehung von POD in Zusammenhang mit akuten und chronischen Abstoßungsreaktionen gebracht. Aktuell existiert kein effektiver kausaler Therapieansatz.

Dies unterstreicht die Wichtigkeit von experimentellen Transplantationsverfahren am Kleintier als Plattform zur Untersuchung des markoskopischen/ histologischen Gewebeschadens der sich aus Entzündung und immunologischer Abstoßungsreaktion zusammensetzt. Solch experimentelle Ansätze ermöglichen hohe Variabilität von kalter Ischämie Dauer und verschiedene major histocompatibility complex (MHC) Kombinationen. Daher haben wir ein mikrochirurgisches Verfahren zur orthotopen Lungentransplantation an der Ratte entwickelt und optimiert, welches sich durch eine hohe Reproduzierbarkeit und exzellentem Langzeitüberleben auszeichnet. Dieser experimentelle Ansatz diente uns als Basis für die Untersuchung der Therapieeffekte eines cingulin-basiernden Peptides (XIB13) in einem allogenen mismatch Setting (Fischer in Wistar Kyoto Ratte). Endpunkte dabei waren die Verbesserung des IR Schaden und der chronischer Abstoßung. Die Erkenntnisse dienten als Basis für eine weitere in-vitro Studie in der das tight junction assoziierte Protein Cingulin als wichtiges Schlüsselmolekül in der Kontrolle der vaskulären Barrierefunktion identifiziert werden konnte. Weiters konnte die Langzeitfunktion der transplantieren Lungen mittels funktionellem MRT bestätigt werden.

Damit stellt die experimentelle Lungentransplantation am Kleintier ein wertvolles Werkzeug in der Transplantationsbiologie dar, mit dem Ziel Therapieansätze zu entwickeln die sowohl das Kurzzeit-Überleben als auch das Langzeit-Überleben lungentransplantierter Patienten verbessern sollen.

Zusammenfassung (Englisch)

Organ transplantation represents the treatment option of last resort for terminal organ failure when other strategies have demonstrated insufficient effect or even failed.

Significant advances in both surgical technique and perioperative care have increased survival rates, yet primary graft dysfunction (PGD) represents a serious medical problem accompanying lung transplantation medicine resulting in significant morbidity and mortality. PGD is identified as the clinical correlate of ischemia reperfusion (IR) injury, representing the confluence of complex biological pathways.

Microvascular incompetence with a dysfunctional endothelial cell barrier results in lung edema formation with reduced tissue oxygenation capacity and increased requirements for mechanical ventilatory support. PGD has additionally been associated with both acute and chronic rejection events. No effective treatment approach exists to date.

In order to evolve novel treatment options for this unsolved issue, accurate, time sensitive animal models displaying both macroscopic/ histologic processes and molecular changes associated with inflammation and rejection under settings of various ischemia times and major histocompatibility complex (MHC) combinations are needed. We have successfully established and mastered a rodent model of orthotopic left single lung transplantation and tested experimental translational applications in vivo, studying effects of the Cingulin-derived peptide sequence XIB13 on IR injury and chronic rejection and identifying the tight junction (TJ) associated protein Cingulin as a key regulator of endothelial cell barrier function in a later study.

Additionally, for the first time graft function over both short term and long term follow-up could be confirmed by functional radiographic means both validating the concept of lung transplantation in rats and highlighting its importance in transplantation biology.