Titelaufnahme

Titel
Thymic epithelial tumors : diagnostic, prognostic and physiologic implications of heat shock protein 27 and 70 / submitted by Dr. med. univ. Stefan Janik
Verfasser / VerfasserinJanik, Stefan Johannes
GutachterAnkersmit, Hendrik Jan ; Moser, Bernhard
ErschienenWien, 06/2016
Umfang146 Blätter : Illustrationen
HochschulschriftMedizinische Universität Wien, Dissertation, 2016
Anmerkung
Zusammenfassung in deutscher Sprache
SpracheEnglisch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)Thymom / Thymuskarzinom / Myasthenia Gravis / Hitze Schock Proteine / Überleben / Prognose / Thymusphysiologie
Schlagwörter (EN)Thymoma / Thymic Carcinoma / Myasthenia Gravis / Heat Shock Proteins / Outcome / Prognosis / Thymic Physiology
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-9622 Persistent Identifier (URN)
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Zusammenfassung (Deutsch)

Epitheliale Thymustumore sind aufgrund ihrer niedrigen Inzidenz seltene Malignome, aber machen nichtsdestotrotz den größten Anteil an mediastinalen Tumoren aus und stellen bei Erwachsenen die häufigsten mediastinalen Neoplasien dar. Epitheliale Thymustumore werden anhand ihrer Histomorphologie, welche auch mit unterschiedlichem biologischem und onkologischem Verhalten der Tumore sowie Prognose assoziiert sind, in drei Subtypen unterteilt: Thymome (1), Thymuskarzinome (2), Neuroendorkine Thymustumore (3). Thymome, beispielsweise, verhalten sich benigner und sind mit niedrigeren Rezidivraten und besserer Prognose assoziiert im Vergleich zu Thymuskarzinomen und neuroendokrinen Thymustumoren. Desweiteren treten bei PatientInnen mit Thymomen häufig Symptome einer Myasthenia Gravis (MG) auf, während MG selten bis nie bei PatientInnen mit Thymuskarzinom oder neuroendokrinen Thymustumoren auftritt.

Epitheliale Thymustumore stellen eine heterogene Gruppe von Malignome dar, deren Pathogenese sowie Risikofaktoren sind nach wie vor unklar. Sogar Jahre bis Jahrzehnte nach der initialen Tumoroperation können Tumorrezidive in 10-30% der Fälle auftreten und machen eine lebenslange Tumornachsorge notwendig. Da es keine etablierten Biomarker für PatientInnen mit epithelialen Thymustumoren gibt sind diagnostische und prognostische Marker dringend notwendig.

“Heat shock proteins (HSPs)” oder auch “Hitze Schock Proteine” werden durch eine Vielzahl unterschiedlicher Stressoren hochreguliert und wirken intrazellulär als molekulare Chaperone sowie als Inhibitoren der Apoptose. Bisher konnte eine Hochregulation von HSPs in der Mehrzahl von Malignomen gezeigt werden und durch Hemmung von HSPs konnte das Tumorwachstum sowie die Wahrscheinlichkeit von Metastasen verringert werden. Wir vermuten, dass HSPs, vor allem die am stärksten induzierbaren (HSP27 und 70) auch bei Thymustumoren hochreguliert sein könnten. Das Ziel dieser Arbeit ist es zu klären, ob HSPs an der Pathogenese von epithelialen Thymustumoren beteiligt sind und ob HSPs als diagnostische und/oder prognostische Marker für PatientInnen mit Thymustumoren verwendet werde könnten. Deshalb haben wir immunohistochemische Färbungen von HSP27 und 70 in PatientInnen mit epithelialen Thymustumoren (n=101) und PatientInnen mit benignen Thymuspathologien (n=24) durchgeführt. Weiters haben wir die HSP27 und 70 Konzentrationen im Serum von 46 PatientInnen mit Thymustumoren, 33 PatientInnen mit benignen Thymuspathologien und 49 gesunden Kontrollen untersucht.

Die Mehrzahl der Thymustumore exprimierte HSP27 und 70, wobei jedoch die Intensität vom histologischen Subtyp und Tumorstadium abhängig war und schwache HSP Expression mit signifikant früheren Tumorrezidiven verbunden war. Weiters konnten wir zeigen, dass die HSP27 und 70 Proteinkonzentrationen im Serum von PatientInnen mit Thymustumoren signifikant erhöht waren im Vergleich zu gesunden Kontrollen und dass die höchsten Serumkonzentrationen bei Tumoren mit fortgeschrittenen Stadien auftraten. Interessanterweise waren nach kompletter Tumorentfernung die HSP Serumkonzentrationen deutlich reduziert, was auf eine Verbindung zwischen systemischen “Stress-Proteinen” und Thymustumoren schließen lässt. Obwohl unsere Daten darauf hindeuten, dass HSPs in die Pathogenese von epithelialen Thymustumoren involviert sind, muss deren Rolle als diagnostische, prognostische oder sogar therapeutische Marker weiter untersucht werden.

Zusammenfassung (Englisch)

Thymic Epithelial Tumors (TETs) represent the most common malignancies in the anterior mediastinum in adults. According to histology the following three main subtypes, which are associated with different clinical and oncological behavior, can be differentiated: (1) thymomas, (2) thymic carcinomas (TCs) and (3) thymic neuroendocrine tumors (TNETs). Interestingly, thymomas are associated with a more benign behavior, lower rates of recurrence and better prognosis compared to TCs and TNETs. Thymomas show also a unique association with paraneoplastic Myasthenia Gravis (MG), whereas MG is rarely or even missing in patients with TCs or TNETs. However, TETs represent a heterogeneous group of malignancies and risk factors as well as pathogenesis of these malignancies still remains elusive and tumor recurrence can occur in 10-30% of cases even decades after initial surgery. Hence, prognostic and diagnostic biomarkers are urgently needed for tumor follow-up and to improve outcome prognoses.

Heat shock proteins (HSPs), so-called “stress proteins” are upregulated by different stressors and function as molecular chaperons as well as inhibitors of apoptosis. It has been already shown that HSPs are upregulated in the vast majority of malignancies and inhibition of HSPs was an effective strategy to target cancer growth and metastasis. We believe that HSPs, especially the strongest inducible HSPs (HSP27 and HSP70), might be also upregulated in TETs. Hence, this thesis was conducted to clarify the questions whether heat shock proteins are involved in the pathogenesis of TETs, whether they might represent useful and reliable prognostic and/or diagnostic markers and whether HSPs are appropriate molecules for targeted therapy. Therefore, immunohistochemical stainings of HSP27 and 70 were performed in 101 specimens of TETs and 24 specimens with benigng thymic alterations. Additionally, we measured systemic HSP27 and 70 concentrations in serum of 46 patients with TETs, 33 patients with benign thymic alterations and 49 volunteers.

HSP expression was significantly different between histologic tumor subtypes and clinical tumor stages. Weak HSP tumor expression was associated with significantly worse freedom from recurrence compared to TETs with more intense HSP expression. Patients with TETs had significantly elevated HSP27 and 70 serum concentrations compared to volunteers and highest HSP serum concentrations were detected in TETs with advanced tumor stages. Most remarkably, serum HSP concentrations significantly decreased after complete tumor resection, which let us assume that HSPs may represent useful biomarkers in follow up of patients with TETs. However, although our results indicate a role of HSPs in TETs their function as diagnostic, prognostic or even therapeutic markers need to be further evaluated.