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Bibliographic Metadata

Title
Identification of candidate molecules and pathways for prevention and treatment of cardiometabolic diseases / submitted by Lic. Melina Amor
AuthorAmor, Melina
Thesis advisorStulnig, Thomas ; Zeyda, Maximilian
PublishedWien, 10/2016
Descriptionxvi, 91 Seiten : Diagramme
Institutional NoteMedizinische Universität Wien, Dissertation, 2016
Annotation
Zusammenfassung in deutscher Sprache
LanguageEnglish
Bibl. ReferenceOeBB
Document typeDissertation (PhD)
Keywords (DE)Adipositas / Diabetes / Cardiovaskuläre Erkrankungen / Ateriosklerose
Keywords (EN)Adipositas / Diabetes / Cardiovascular Diseases / Ateriosclerosis
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-9662 Persistent Identifier (URN)
Restriction-Information
 The work is publicly available
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Identification of candidate molecules and pathways for prevention and treatment of cardiometabolic diseases [9.62 mb]
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Abstract (German)

Das metabolische Syndrom wird beschrieben durch mehrere Risikofaktoren, einschließlich Insulinresistenz, abdominale Adipositas, Hypertonie, Dyslipidämie und abnormalem Glukosemetabolismus, was die Wahrscheinlichkeit an kardiometabolischen Krankheiten, wie Typ 2 Diabetes, aber auch andere kardiovaskuläre Krankheiten zu erkranken, begünstigt. Die steigende Prävalenz des metabolischen Syndroms macht dieses zu einem weltweiten Problem für die Gesundheit der Menschen, wodurch die Dringlichkeit der Entwicklung für neue Interventionen steigt. Entzündungserscheinungen, die mit Adipositas in Verbindung gebracht werden, wurden als wichtiger Mechanismus in der Entstehung von Typ-2-Diabetes und kardiovaskulären Erkrankungen beschrieben. Auf Basis dieser Daten gilt die Blockade von bekannten, entzündlichen Faktoren, die in unterschiedlichen metabolischen Geweben bei Adipositas eine Rolle spielen, als eine potenzielle Strategie, um kardiometabolischen Komplikationen entgegen zu wirken.

In der vorliegenden Arbeit etablierte ich eine erwartungstreue bioinformatische Methode mit welcher bereits publizierte und originale Genexpressionsdaten von weißem Fettgewebe und atherosclerotischen Aortengewebe kombiniert wurde, die Hauptgewebe in der Entwicklung und Verschlechterung von Typ 2 Diabetes und kardiovaskulären Erkrankungen. Daraufhin stellte ich die Hypothese auf, dass mit Hilfe dieser Methode neue und potentielle Moleküle und Signalwege identifiziert werden, die bei der Entstehung und der Behandlung von kardiometabolischen Erkrankungen eine Rolle spielen können. Ein erstes Ziel war die Identifizierung und Evaluierung von Faktoren die gleichzeitig bei Insulinresistenz und Atherosklerose, welche in wichtiger Verbindung mit Typ 2 Diabetes und kardiovaskulären Krankheiten stehen, hochreguliert sind. Zur Ergänzung von Einzelgenanalysen und zur besseren Evaluierung von bereits bekannten Faktoren, die bei Typ 2 Diabetes und kardiovaskulären Erkrankungen eine Rolle spielen, wurden Analysen der Signalwege durchgeführt, um gängige, fehlerhaft-regulierte Signalwege beider Erkrankungen aufzeigen zu können.

Zur Durchführung der Analysen erhielt ich eine wertvolle Datensammlung bestehend aus bereits bekannten und neuen, potenziellen Molekülen, die durch Immunisierung oder andere spezifische Blockaden gezielt neutralisiert werden könnten. Aus diesen Daten ging die Matrix-Metalloprotease 12 hervor und wurde als Schlüsselmolekül auf mehreren Ebenen im murinen und humanen Gewebe bestätigt. Zusätzlich wählte ich ein anderes Molekül, Myostatin, für die weitere Evaluierung aus und identifizierte dieses als einen stabilen Prädiktor für Insulinresistenz im Menschen. Ergänzend zur Analyse der einzelnen Gene identifizierte ich 22 dysregulierte Genexpressionspfade. Anhand dieser Daten wurden Pfade für Entzündungsreaktionen und oxidativer Phosporylierung ausgewählt, um eine genauere Evaluierung auf der Einzelgen-Ebene zu erzielen und die außerordentliche Überschneidung von Änderungen in der Genexpression bei der Fettgewebsentzündung und Atherosklerose aufzuzeigen.

Zusammenfassend gesagt; es konnten interessante Moleküle als auch Stoffwechselwege identifiziert werden die einen pharmakologischen Nutzen als Schlüsselmoleküle und/oder Biomarker zur Vorbeugung und/oder zur Behandlung von kardiometabolischen Erkrankungen darstellen könnten.

Abstract (English)

Metabolic syndrome is a compilation of risk factors comprising insulin resistance, abdominal obesity, hypertension, dyslipidemia and impaired glucose metabolism resulting in a markedly increased incidence of cardiometabolic diseases such as type 2 diabetes as well as cardiovascular diseases. The increasing prevalence of the metabolic syndrome has become a global health challenge, which urgently requires novel modes of interventions. Obesity-associated chronic low grade inflammation has been recognized to be a common mechanism underlying type 2 diabetes and cardiovascular disease. Thus, blockade of common inflammatory factors expressed in different metabolic tissues in obesity represents a potential therapeutic strategy to disrupt the cardiometabolic risk linked to these diseases.

In this thesis, I established an unbiased bioinformatic approach combining published as well as original gene expression data from obese gonadal white adipose tissue and atherosclerotic aortae, the main tissues involved in type 2 diabetes mellitus and cardiovascular disease. Therefore, I hypothesized that this approach would lead to identify novel and potentially interesting targetable molecules and dysregulated pathways, for the prevention and treatment of cardiometabolic diseases. Hence, as a first approach, I aimed at identifying and evaluating factors simultaneously upregulated during insulin resistance and atherosclerosis, as basis of type 2 diabetes mellitus and cardiovascular disease, respectively. In order to complement the single gene level approach and achieve a better evaluation of the common basis for the concurrent development of type 2 diabetes mellitus and cardiovascular disease, a pathway analysis was conducted for identification of common dysregulated pathways in both diseases.

A valuable pool of well-known as well as novel molecules potentially targetable by immunotherapy or other specific blockade was obtained. As an outstanding candidate molecule, matrix metalloproteinase 12 was validated at multiple levels in murine and human tissues. In addition to the unbiased approach, I chose myostatin for further evaluation and identified it as a robust predictor of insulin resistance in humans. Complementing the single gene approach, twenty-two commonly dysregulated pathways in the analyzed metabolic tissues were identified. Out of them, inflammatory response and oxidative phosphorylation pathways were selected to conduct a deeper evaluation at the single gene level, which emphasized the vast overlap in gene expression alterations in adipose tissue inflammation and atherosclerosis.

In conclusion, an interesting pool of candidate molecules and pathways were identified, some of which have potential pharmacological value as targets and/or biomarkers of cardiometabolic diseases.

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