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Bibliographic Metadata

Title
Genomic and gene expression alterations in malignant pleural mesothelioma: Clinical and biological impact
Additional Titles
Genomische und Genexpressionsalterationen im malignen Pleuramesotheliom: Biologische und klinische Auswirkungen
AuthorHoda, Mir Ali Reza
Thesis advisorBerger, Walter
Published2017
Description190 Blatt
Institutional NoteMedizinische Universität Wien, Diss., 2017
Annotation
Arbeit an der Bibliothek noch nicht eingelangt - Daten nicht geprüft
Abweichender Titel laut Übersetzung der Verfasserin/des Verfassers
Date of SubmissionJanuary 2017
LanguageEnglish
Document typeDissertation (PhD)
Keywords (DE)Malignes Pleuramesotheliom / Tumorgenetik / zielgerichtete Therapie
Keywords (EN)malignant pleural mesothelioma / cancer genetics / targeted therapy
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-12174 Persistent Identifier (URN)
Restriction-Information
 The work is publicly available
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Genomic and gene expression alterations in malignant pleural mesothelioma: Clinical and biological impact [9.12 mb]
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Abstract (German)

Hintergrund: Das maligne Pleuramesotheliom (MPM) ist durch limitierte therapeutische Optionen und einer schlechten Prognose charakterisiert. Demzufolge liegt ein dringender Bedarf für effektive systemische Therapien für das MPM vor.

Methoden: 3 von 4 unserer präklinischen Studien haben auf die Identifikation von neuen therapeutischen Angriffspunkten (mammalian target of rapamycin (mTOR), Activin A (ActA) und Fibroblast growth factor/receptor (FGF/FGFR)-Signalweg) fokussiert. In der 4. Studie wurde, das aus dem Meer abstammende Alkaloid, Trabectedin, als eine potentielle anti-MPM-Strategie evaluiert.

Ergebnisse: Erstens konnten wir demonstrieren, dass mTOR im MPM aktiviert ist. Das Rapamycin-Analogon Temsirolimus reduzierte signifikant das MPM-Wachstum sowohl in vitro als auch in vivo. Bemerkenswerterweise war Temsirolimus insbesondere gegen MPMZellen, welche Cisplatin-resistent waren, wirksam. Temsirolimus zeigte einen Synergismus mit Cisplatin in vitro und vermehrte Tumorwachstumshemmung in vivo. Zweitens haben wir nachweisen können, dass ActA im MPM vermehrt exprimiert ist. Rekombinantes ActA stimulierte das MPM-Wachstum, die Klonogenizität und die Zellmigration. Activinrezeptor-Hemmer zeigten eine signifikante anti-MPM-Aktivität in vitro. ActA-Hemmung mittels siRNA reduzierte das MPM-Zellüberleben und Klonogenizität in vitro. Drittens konnten wir zeigen, dass FGFR1, FGF2 und FGF18 in MPM vermehrt exprimiert sind. Während FGF2 MPM-Zellwachstum stimulierte, zeigte die FGFR1-Hemmung eine anti-MPM-Aktivität in verschiedenen Modellen in vitro. Ein vermindertes MPM-Wachstum in vivo konnte auch durch eine Blockade von FGFR1 beobachtet werden. FGFR1-Hemmung führte zu einer signifikanten Erhöhung des zytotoxischen Effektes von Chemotherapie und ionisierender Strahlung. Viertens konnten wir beweisen, dass Trabectedin in vitro das MPM Zellwachstum und das Zellinvasionsverhalten reduziert, Apoptose induziert und außerdem den Zellzyklus in vitro verändert. Trabectedin zeigte eine starke Anti-MPM-Aktivität in vivo und einen Synergismus mit Chemotherapie und bcl-2-Hemmung in vitro.

Schlussfolgerungen: Wir haben neue molekulare therapeutische Angriffspunkte im MPM identifiziert und validiert. Wir konnten ebenfalls zeigen, dass neue Chemotherapeutika eine vielversprechende Strategie zur Behandlung des MPM darstellen. Zusammenfassend zeigt diese Dissertation neue Strategien für eine verbesserte Therapie dieser derzeit unheilbaren Erkrankung auf.

Abstract (English)

Background: Malignant pleural mesothelioma (MPM) is characterized by limited therapeutic options and poor prognosis. Therefore, there is an urgent need for effective systemic anti-MPM therapies.

Methods: 3 of our 4 preclinical studies have focused on the identification of novel therapeutic targets (mammalian target of rapamycin (mTOR), Activin A (ActA) and Fibroblast growth factor/receptor (FGF/FGFR) signaling). In the 4th study, the marine-derived alkaloid, trabectedin, was evaluated as a potential anti-MPM drug.

Results: First, we demonstrated that mTOR is activated in MPM. The rapamycin-analog temsirolimus significantly reduced MPM growth both in vitro and in vivo. Notably, temsirolimus was particularly effective against MPM cells resistant to cisplatin. Temsirolimus synergised with cisplatin in vitro and enhanced tumor growth inhibition in vivo. Second, we found that ActA is overexpressed in MPM. Recombinant ActA stimulated MPM growth, clonogenicity and cell migration. Activin receptor blockers showed significant anti-MPM activity in vitro. ActA silencing by siRNA reduced MPM cell viability and clonogenicity. Third, we showed that FGFR1, FGF2 and FGF18 are overexpressed in MPM. While FGF2 stimulated MPM cell growth, FGFR1 inhibition showed potent anti-MPM activity in various in vitro models. Impaired MPM growth in vivo was also observed when FGFR1 was blocked. FGFR1 inhibition significantly enhanced the cytotoxic effects of chemotherapy and ionizing radiation. Fourth, we showed that trabectedin reduces MPM cell growth and invasion, induces apoptosis and, furthermore, perturbs the cell cycle in vitro. Trabectedin exerted a strong anti-MPM activity in vivo and showed synergism with chemotherapy and bcl-2 inhibition in vitro.

Conclusions: We have identified and validated novel molecular therapeutic targets in MPM. We also showed that novel chemotherapeutic drugs also hold promise in the treatment of MPM. Altogether, this thesis delivered novel strategies to improve therapy in this currently incurable disease.

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