Titelaufnahme

Titel
Hepatic growth hormone-activated JAK2 and STAT5 signaling in liver metabolism and hepatocellular carcinoma development / submitted by Madaleine Themanns
Verfasser / VerfasserinThemanns, Madeleine
Betreuer / BetreuerinMoriggl, Richard
Erschienen2017
Umfangxviii, 139 Blatt : Illustrationen
HochschulschriftWien, Univ., Diss., 2017
Datum der AbgabeFebruar 2017
SpracheEnglisch
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)NAFLD / STAT5 / JAK2 / ROS / Leberkrebs
Schlagwörter (EN)NAFLD / STAT5 / JAK2 / ROS / Liver Cancer
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-10060 Persistent Identifier (URN)
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Hepatic growth hormone-activated JAK2 and STAT5 signaling in liver metabolism and hepatocellular carcinoma development [27.94 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

Das metabolische Syndrom ist zu einer weitverbreiteten Krankheit in der westlichen Welt geworden, die mit der zunehmenden weltweiten Prävalenz von Adipositas und Diabetes zusammenhängt. Die nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) gilt als hepatische Manifestation des metabolischen Syndroms und ist mit den primären Stadien der Leberkrebsentstehung assoziiert. Beim Menschen und in Mausmodellen konnte gezeigt werden, dass die Beeinträchtigung des Signalweges des hepatischen Wachstumshormons (GH)-JAK2-STAT5 mit der NAFLD-Entstehung in Verbindung steht. Allerdings bleibt die Funktion des GH-JAK2-STAT5-Signalweges in der weiteren Entwicklung der Lebererkrankung weitgehend unklar. In dieser Arbeit sollte die Funktion der hepatischen Proteine, STAT5 und JAK2, im Lipidstoffwechsel und der Leberkrebsentstehung unter Verwendung von zwei Studien untersucht werden: 1) In der ersten Studie wurde ein GH-transgenes (GHtg) Mausmodel herangezogen, welches durch erhöhte GH-Zirkulation entzündungsassoziierte hepatozelluläre Karzinome entwickelt. In diesen Tieren wurde zusätzlich STAT5 leberspezifisch deletiert (GHtgSTAT5hep). 2) In der zweiten Studie wurde JAK2 leberspezifisch in den GH-transgenen Tieren deletiert (GHtgJAK2hep) und mit GHtgSTAT5hep-Tieren verglichen.

Unsere Untersuchungen haben gezeigt, dass die leberspezifische Deletion von STAT5 oder JAK2 die vorzeitige Mortalität und die hepatische/systemische Entzündung, die in dem GH- transgenen Mausmodell auftritt, verhindern konnte. Unabhängig von der erhöhten GH-Zirkulation führte die leberspezifische Deletion von STAT5 oder JAK2 zu einer bezeichnenden und frühzeitigen Leber-Steatose, die aufgrund einer ektopischen Lipidumverteilung und erhöhter de novo Lipogenese in der Leber zu Stande kam. Erstaunlicherweise hatte die STAT5-Deletion eine verfrühte Leberkrebsentstehung im GH-transgenen Modell zur Folge, während die JAK2-Deletion merklich die Entstehung und Entwicklung von Leberkrebs verlangsamen konnte. Das frühe und fortgeschrittene Entstehen von Lebertumoren in den GHtgSTAT5hep-Tieren stand im direkten Zusammenhang mit der Reduzierung von hepatoprotektiven Faktoren, der Aktivierung von onkogenem c-Jun N-terminal kinase 1 (JNK1), c-JUN und STAT3, und der Akkumulation von DNS-Schäden, herbeigeführt durch die verminderte Aktivität von p53. Auffallend war, dass die Deletion von JAK2 die onkogene Aktivierung von STAT3 verhinderte und zu reduzierten oxidativen Leberschäden führte, obwohl die Generierung von reaktiven Sauerstoffspezien (ROS) in beiden Genotypen, GHtgSTAT5hep und GHtgJAK2hep, stark erhöht war. Die reduzierten oxidativen Zellschäden in JAK2-delitierten Lebern korrelierten mit einer starken Expression und Aktivität von Glutathion-S-Transferasen (GSTs), welche auf einen erhöhten Entgiftungsmechanismus hindeuteten, der jedoch in STAT5-delitieren Lebern nicht vorhanden war. In vitro- und in vivo-Studien bestätigten weiter, dass die Hemmung von JAK2 zu einer signifikanten Hochregulation von GSTs führte und auf diese Weise vor ROS-induzierten oxidativen Zellschäden wie DNS-Schädigung, Lipidperoxidation und Proteinoxidation schützt.

Zusammenfassend lassen unsere Daten vermuten, dass der GH-JAK2-STAT5-Signalweg eine hepatische Steatose verhindert. Jedoch verstärkt die Deletion von STAT5, durch den Verlust seiner hepatoprotektiven Funktion, die Entstehung von Leberkrebs, während die JAK2- Deletion vor ROS-induzierten oxidativen Schäden durch die erhöhte GST-Aktivität schützt, wodurch die Entwicklung von Leberkrebs verzögert wird.

Zusammenfassung (Englisch)

The metabolic syndrome has become a common disorder in the Western world, which is related to the increasing worldwide prevalence of obesity and diabetes mellitus. Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is considered to be a hepatic manifestation of the metabolic syndrome and is linked to the primary stages of liver cancer development. Disruption of hepatic growth hormone (GH)- janus kinase (JAK) 2- signal transducer and activator of transcription (STAT) 5 signaling is associated with NAFLD development in humans and mouse models. Yet, the role of hepatic GH-JAK2-STAT5 signal transduction in liver disease progression remains enigmatic. Here, we aimed to address the function of hepatic STAT5 and JAK2 in liver lipid metabolism and liver tumorigenesis by performing two different studies. 1) We crossed mice with hepatocyte-specific deletion of STAT5 (STAT5hep) to a mouse model of inflammation-related liver cancer caused by hyperactivated GH signaling (GHtg). 2) GHtg were crossed to mice harboring a hepatocyte-specific deletion of JAK2 (JAK2hep) and compared to STAT5 deficient mice (GHtgSTAT5hep).

Our studies demonstrated that hepatic deficiency of STAT5 or JAK2 prevented premature mortality and hepatic/systemic inflammation in a GHtg background. Yet, irrespective of the hyperactivated GH signaling, STAT5 and JAK2 deficiency resulted in marked and early liver steatosis due to ectopic lipid redistribution and increased hepatic de novo lipogenesis. Remarkably, while STAT5 deficiency strongly accelerated liver tumorigenesis in the GH transgenic background, loss of JAK2 significantly decelerated liver cancer development and progression. Early and advanced liver tumorigenesis in GHtgSTAT5hep mice was linked to the abolishment of hepatoprotective factors, abnormal activation of oncogenic c-Jun N-terminal kinase 1 (JNK1), c-JUN and STAT3, and accumulation of DNA damage secondary to decreased p53 activity. Strikingly, JAK2 deficiency prevented oncogenic STAT3 signaling and was associated with diminished oxidative damage in the liver even though reactive oxygen species (ROS) generation was highly increased in both GHtgSTAT5hep and GHtgJAK2hep mice. Intriguingly, lowered oxidative damage in JAK2 deficient livers correlated with strong expression and activity of glutathione S-transferases (GSTs) suggesting an increased detoxification mechanism, which was not present in STAT5 deficient livers. In vitro and in vivo studies further confirmed that JAK2 inhibition resulted in considerable upregulation of GSTs further validating that JAK2 deficiency antagonizes ROS-induced oxidative damage, i.e. DNA damage, lipid peroxidation and protein oxidation.

In conclusion, our data suggest that GH-JAK2-STAT5 signaling prevents hepatic steatosis. Yet, while STAT5 deficiency augments liver tumorigenesis caused by the loss of its hepatoprotective function, JAK2 deficiency antagonizes ROS-induced oxidative damage through GST activity, thereby delaying the development of liver cancer.