Titelaufnahme

Titel
Highly encephalitogenic AQP4-specific T cells and NMO IgG primarily target spinal cord and retina in experimental neuromyelitis optica / submitted by Bleranda Zeka, BSc MSc
Verfasser / VerfasserinZeka, Bleranda
GutachterBradl, Monika
ErschienenWien, 03/2017
UmfangX, 84 Blätter : Illustrationen
HochschulschriftMedizinische Universität, Dissertation, 2017
Anmerkung
Zusammenfassung in deutscher Sprache
Datum der AbgabeMärz 2017
SpracheEnglisch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)Neuromyelitis optica / AQP4 / NMO
Schlagwörter (EN)Neuromyelitis optica / AQP4 / NMO
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-10419 Persistent Identifier (URN)
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Highly encephalitogenic AQP4-specific T cells and NMO IgG primarily target spinal cord and retina in experimental neuromyelitis optica [17.69 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

Neuromyelitis optica (NMO) ist eine entzündliche Autoimmunerkrankung des Zentralnervensystems (ZNS). 60-90% der NMO Patienten produzieren Antikörper, die gegen den Wasserkanal Aquaporin-4 (AQP4) gerichtet sind. Diese Antikörper werden NMO IgG genannt. Wenn NMO IgG vom Blutstrom in das ZNS gelangt, bindet es AQP4, das sich auf den Endfortsätzen der Astrozyten befindet. Als Folge wird Komplement fixiert und Effektorzellen werden rekrutiert und Astrozyten werden zerstört. NMO IgG gehört zum IgG Subtyp 1 und wird daher erst nach Aktivierung von AQP4-spezifischen T-Zellen produziert. AQP4-spezifische T-Zellen wurden im peripheren Blut von NMO Patienten nachgewiesen, allerdings ist die Frage, ob diese T-Zellen an der Entstehung der Läsionen beteiligt sind, noch nicht geklärt. In der Regel bilden sich diese entzündliche Läsionen im Rückenmark, optischen Nerven und speziellen Regionen im Gehirn. Bei NMO Patienten werden auch Veränderungen in der Retina beobachtet beispielsweise Verdünnungen der Nervenfaserschicht. Astrozyten und Müller Zellen in der Retina exprimieren auch AQP4, jedoch war es noch ungeklärt, ob die Retina auch ein primäres Ziel der Autoimmunantwort gegen AQP4 sein kann.

Wir untersuchten die Pathogenität von AQP4-spezifischen T-Zellen in der Lewis Ratte und konnten nachweisen, dass T-Zellen, die spezifisch für AQP4 p268-285 sind, hochpathogen sind. Transfer dieser Zellen in naive Ratten führte zur Entzündung im ZNS und zusätzlicher peripherer Transfer von NMO IgG zu NMO-ähnlichen Läsionen, gekennzeichnet durch AQP4- und Astrozytenverlust, sowie Komplementanlagerung und Präsenz von Effektorzellen. Darüberhinaus zeigten wir, dass AQP4 p268-285-spezifische T-Zellen auch die Retina infiltrieren und dass dort durch die Entzündung transienter oder permanenten Schader hervorgerufen wird. Wenn zusätzlich NMO IgG injiziert wurde, beobachteten wir Verlust von AQP4 Reaktivität an Müller Zellen, jedoch nicht an Astrozyten. Dieser Verlust war nicht verbunden mit Anlagerung von Komplement auf diesen Zellen.

Zusammenfassend zeigt unsere Studie, dass AQP4-spezifische T-Zellen pathogen sein können und dass die Retina Ziel der ani-AQP4 Immunantwort sein kann.

Zusammenfassung (Englisch)

Since the identification of a disease-specific pathogenic auto-antibody in Neuromyelitis optica (NMO), our knowledge about NMO has advanced greatly. This auto-antibody, termed NMO IgG, was found to bind the water channel aquaporin-4 (AQP4), which is mainly located on astrocyte end feet in the CNS. Upon binding of NMO IgG complement- and antigen-dependent cytotoxicity causes the death of the astrocyte and inflammatory lesions in the spinal cord, optic nerve and in certain brain areas. Additionally, pathology (e.g. thinning) of retinal layers has been described, which was considered to be a secondary event of the inflammation in the optic nerves.

Because NMO IgG is of the IgG subclass type 1, the generation of NMO IgG is dependent on the activation of AQP4-specific T cells. These T cells have been described in the peripheral blood of NMO patients. However, the role of AQP4-specific T cells in NMO lesion formation was still unclear.

We investigated the pathogenicity of AQP4-specific T cells in Lewis rats. Lewis rats mounted T cell responses for different epitopes of AQP4, but only T cells specific for AQP4 p268-285 were highly pathogenic. Peripheral injection of NMO IgG during AQP4 p268-285-specific T cell mediated CNS inflammation resulted in the formation of NMO-like complement-dependent astrocyte-destructive lesions. AQP4 p268-285-specific T cells also infiltrated the retina which is a tissue of the CNS that expresses AQP4 in two specific cell types, astrocytes and Müller cells. The inflammation in the retina resulted in dysfunction/damage of the retinal axons. When AQP4 268-285-specific T cells were co-injected with NMO IgG, we observed loss of AQP4 on Müller cells, but not on retinal astrocytes. Interestingly, in contrast to classical NMO lesions this damage was independent of complement.

In conclusion, we could show that there are highly pathogenic AQP4-specific T cells in the immune repertoire in the Lewis rats. These T cells can induce primary dysfunction/damage in the retina and can induce NMO-like lesions when co-injected with NMO IgG.