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Bibliographic Metadata

Title
The impact of CD4+CD28null T lymphocytes on the development of atrial fibrillation and the patient outcome
Additional Titles
Die Auswirkung von CD4+CD28null T Lymphozyten auf das Auftreten von Vorhofflimmern und das Outcome der Patienten
AuthorSulzgruber, Patrick
Thesis advisorAlexander, Niessner
Published2017
Description155 Blatt
Institutional NoteMedizinische Universität Wien, Diss., 2017
Date of SubmissionOctober 2017
LanguageEnglish
Document typeDissertation (PhD)
Keywords (DE)T Lymphozyten / CD4+CD28null Zellen / Vorhofflimmern / Überleben
Keywords (EN)T Lymphocytes / CD4+CD28null Cells / Atrial Fibrillation / Survival
URNurn:nbn:at:at-ubmuw:1-12557 Persistent Identifier (URN)
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 The work is publicly available
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The impact of CD4+CD28null T lymphocytes on the development of atrial fibrillation and the patient outcome [15.28 mb]
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Abstract (German)

Hintergrund: Vorhofflimmern (VHF) stellt die häufigste Herzrhythmusstörung in der klinischen Praxis dar und ist mit schlechtem Langzeit-Überleben sowie fatalen kardiovaskulären Ereignissen vergesellschaftet. Während gezeigt werden konnte, dass pro-inflammatorische Zytokine mit dem Auftreten von VHF assoziiert sind, bleibt die Frage dennoch weitestgehend unbeantwortet, ob VHF mehr eine Konsequenz als die Ursache von Entzündungsprozessen darstellt. Insbesondere wurde in diesem Kontext wenig Aufmerksamkeit auf den Einfluss der zellulären Immunantwort auf das Entstehen von VHF gerichtet. Besondere Aufmerksamkeit muss in diesem Belangen den CD4+ T Zellen geschenkt werden, welche einen Verlust ihres CD28 Oberflächen-Antigens aufweisen. Diese T Zell Linie entsteht durch chronische Entzündungen und zeigt sich als stark auto-reaktiv auf gesundes Gewebe.^ ^Dementsprechend stellt sich die Frage, ob jene CD4+CD28null T Zellen im Rahmen einer chronischen oder akuten kardialen Inflammation, durch zytotoxische Zellschädigung, die Erregungsleitung des Herzens beeinflussen können und somit an der Entstehung eines Vorhofflimmerns beteiligt sind.

Methodik: Um diese wissenschaftliche Fragestellung zu beantworten, ob Immunzellen sowohl mit der Entstehung von VHF als auch mit dem Patientenschicksal assoziiert sind, wurden zwei Studienkollektive rekrutiert. Die erste Studienkohorte umfasst Patienten welche unter chronischer Herzinsuffizienz (CHI) leiden. In diesem Zusammenhang spiegelt die CHI das Krankheitsbild einer chronischen kardialen Entzündung wieder, dessen entzündliches Milieu die Grundlage für Veränderungen der zellulären Immunität darstellt. Die Patienten dieses Kollektivs wurden in zwei Gruppen stratifiziert: Patienten mit VHF (n=56) und Patienten ohne VHF (n=56).^ Alle Patienten wurden prospektiv nachverfolgt, bis sie den primären Endpunkt der Studie (kardiovaskuläre Mortalität) erreicht hatten. Zusätzlich wurde ein zweites Studienkollektiv zur Validierung der Ergebnisse des ersten Studienkollektivs rekrutiert. Jenes setzte sich aus Patienten zusammen, welche für eine elektive Herzklappen- und/oder Koronararterien-Bypass-Operation vorgesehen waren diese spiegelt die akute Inflammation wieder und frei von jeglicher Art eines VHF waren (n=129). Diese Patienten wurden im Hinblick auf die Entwicklung eines post-operativen Vorhofflimmerns (POAF) nachverfolgt. In beiden Studienkollektiven wurden Durchflusszytometrie (FACS) Experimente durchgeführt um Unterschiede in der Verteilung der T Zell Subgruppen, sowie ihre Assoziation mit dem Auftreten von VHF sowie dem Patientenschicksal aufzuzeigen.^

Resultate: Innerhalb des ersten Studienkollektivs wurden CHI-patienten welche ein VHF zeigten, mit jenen Patienten ohne VHF verglichen. Hier fand sich ein signifikant niedrigeren Anteil an regulatorischen T-Zellen (p <0.001), ein höherer Anteil an CD4+ T Zellen (p = 0.007) und insbesondere eine signifikant höhere Fraktion an zytotoxischen T-Zellen, die durch den Verlust von CD28 charakterisiert sind (CD4+CD28null; p = 0.035) bei Personen mit VHF. Nach einer mittleren Beobachtungszeit von 4.5 Jahren starben 32 (28.6%) der CHF-Patienten aufgrund kardiovaskulärer Ursachen. Weites konnte gezeigt werden, dass CD4+CD28null Zellen signifikant mit der kardiovaskulären Mortalität bei Patienten mit VHF assoziiert waren, mit einer adjustieren HR pro Standardabweichung (1-SD) von 1.59 (95% CI 1.13-2.24; p = 0.008), jedoch nicht bei Patienten ohne VHF, mit einem adj.^ HR pro 1-SD von 1.27 (95% CI 0.86-1.87; p = 0.216).

Im zweiten Studienkollektiv zeigten sich die präoperativen Häufigkeiten von CD4+CD28null T Zellen signifikant höher bei Personen, die nach der herzchirurgischen Intervention POAF entwickelten (p<0.001). Darüber hinaus konnten wir zeigen, dass die Frequenzen von CD4+CD28null T Zellen deutlich mit der Entstehung von POAF assoziiert waren mit einer adj. OR pro 1-SD von 3.91 (95% CI: 2.09-7.31; p<0.001).

Conclusio: Wir konnten zeigen, dass der Anteil der CD4+CD28null T Zellen in beiden Kollektiven, sowohl jenen Patienten die POAF nach kardialer Operation entwickelten, auch CHI-Patienten welche sich mit VHF präsentierten, signifikant höher war als bei Patienten die kein VHF aufwiesen. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass die Fraktion von CD4+CD28null T-Zellen signifikant mit der Entwicklung von AF nach kardialer Operation assoziiert ist sowie prädiktiv für das Überleben in CHF-Patienten mit AF ist.^ Diese gewonnenen Daten geben neue Erkenntnisse über die Pathophysiologie zur Entwicklung von VHF und legen die Schlussfolgerung nahe, dass die Entstehung eines VHF eine potenzielle Autoimmunreaktion im Myokards wiederspiegelt.

Abstract (English)

Background: Atrial fibrillation (AF) represents the most common cardiac arrhythmia in clinical practice and is associated with poor outcome due to fatal cardiovascular events. While pro-inflammatory cytokines proved to be significantly associated with the development and progression of AF, the question whether AF is more consequence, than cause of inflammatory conditions has not been answered yet. In particular, less attention has been paid to the impact of the cellular immunity on the development on AF. Specific attention needs to be directed to CD4+ T cells characterized by the loss of their CD28 surface antigen. This cell subset is highly expressed in chronic inflammatory conditions und shows strong auto-reactive behavior.^ ^Therefore, the question arises, whether these CD4+CD28null T cells might affect cardiac electric conduction due to cytotoxicity in both chronic and acute cardiac inflammation, and therefore be crucially involved in the development of AF.

Methods: To solve this scientific problem whether cellular immunity is associate with both the development of AF and the patient outcome, we prospectively enrolled two study collectives. The first study collective covered patients with chronic heart failure (CHF). In this context CHF mirrors a disease of chronic cardiac inflammation whose inflammatory environment represents a basis for changes in cellular immunity. Stratification was performed at the time of study enrollment based on patients presenting with AF (n=56) and individuals free of AF (n=56). Patients were followed prospectively until the primary study endpoint (cardiovascular mortality) was reached.^ For validation of the results of the first study collective a second study collective consisting of patients prior to elective cardiac valve and/or coronary artery bypass graft surgery mirroring acute cardiac inflammation that were free of any kind of AF (n=129), was enrolled. Patients were followed for the development of post-operative AF (POAF). In both study collectives fluorescein-activated cell sorting (FACS) experiments were performed to elucidated differences in T cell subset distribution and their association with AF and the patient outcome.

Results: In the first study collective of patients with CHF we compared individuals with AF to patients free of AF. We observed a significantly higher fraction of CD4+ cells (p=0.007) as well increased frequencies of cytotoxic CD4+CD28null T cells (p=0.035) in patients with AF. Individuals were followed for a median follow-up time of 4.5years, showing a mortality rate of 28.6% (n=32).^ We observed a strong and independent association of the fraction of CD4+CD28null T cells in patients presenting with mortality in patients with AF, with an adjusted HR per one standard deviation (1-SD) of 1.59 (95% CI 1.13-2.24; p=0.008), while the association was lost in individuals free of AF, with an adjusted HR per 1-SD of 1.27 (95% CI 0.86-1.87; p=0.216).

In the second study collective, the pre-operative frequencies of CD4+CD28null T cells were significantly higher in individuals developing POAF after cardiac surgery (p<0.001). Moreover, we found that the frequencies of CD4+CD28null T cells were strong and independently associated with the development of POAF with an adj. OR per 1-SD of 3.91 (95% CI: 2.09-7.31; p<0.001).

Conclusion: We found that the fraction of CD4+CD28null cells was significantly higher in both patents developing POAF after cardiac surgery and CHF-patients presenting with AF, compared to their non-AF counterparts.^ Moreover, the fraction of CD4+CD28null T cells was found to be significantly associated with the development of AF after cardiac surgery. In addition, this highly cytotoxic T cell subset proved to predictive on outcome in CHF-patients presenting with AF. These data give novel insights on the pathophysiology of the development of AF even suggesting the development of AF as the consequence of an auto-immune reaction among myocardial tissue.

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